高危妊娠滋养细胞肿瘤的治疗进展

陈丽莉 吕卫国

作者单位：310006 杭州 浙江大学医学院附属妇产科医院

妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN）对化疗高度敏感。2000年，FIGO重新审定新的分期和预后评分标准，将疾病分为低危（评分0～6分）和高危（评分≥7分），这是目前国际治疗方案选择的主要依据，其中高危，包括极高危类型（评分≥13分）推荐选择多药联合化疗［1］，部分还需辅以手术和放疗。GTN在全球范围内非常少见，高危GTN更少见。即使在一项大样本的研究中继发于葡萄胎后的高危GTN发生率仅约为6%［2］。因此，对于高危GTN的治疗，目前尚缺乏来源于大样本随机对照试验的高质量研究结果，妊娠滋养细胞疾病的治疗和随访方案也不尽相同，现将高危GTN的治疗研究进展予以综述。

1 高危GTN的初始化疗方案

20世纪80年代发现依托泊苷治疗GTN可取得良好疗效，NEWLANDS等于1986年开始使用EMACO（依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/环磷酰胺+长春新碱）5药联合方案治疗高危GTN［3］。随后大量临床研究报道，EMA-CO方案初始治疗高危GTN完全缓解率为71%～80%，长期生存率为85%～94%［4-5］。虽然病例数少，缺乏高质量的随机对照临床研究证据，但迄今EMA-CO方案仍然是FIGO推荐的一线高危GTN的初始化疗方案，也是国际上应用较为广泛的一线联合化疗方案［6］。但EMA-CO方案也存在一定局限性，即约有20%的患者治疗失败，因化疗毒副反应需延期治疗1周的发生率为14%左右，化疗后出现贫血需输血纠正的发生率为5.8%［7］。也有研究认为EMA-CO方案中的依托泊苷可能与第二种肿瘤发生相关，尤其是白血病。EZOE［8］研究发现使用依托泊苷后白血病发病的潜伏期为治疗后的2～3年；当依托泊苷总剂量＞2 g/m2，发生第二肿瘤的概率可达3.4%；累积剂量＞2 g/m2的患者继发白血病的可能性与累积剂量＜2 g/m2相比增加了336倍。此外，该方案中的环磷酰胺对卵巢功能有明确的影响，可导致卵巢衰竭，且毒副反应强度与接受治疗时患者的年龄呈正相关［9］。其他毒副反应包括大剂量甲氨蝶呤导致的严重黏膜炎、肝功能损伤等，患者难以耐受以及长春新碱诱导的外周神经病变等。最近SATO等［10］报道了16年的4 d MEA（甲氨蝶呤+依托泊苷+放线菌素D）方案治疗经验，希望简化EMA-CO方案。该研究在24例诊断为绒毛膜癌或高危GTN患者中以MEA作为一线化疗方案，结果获得87.5%的完全缓解率。虽然样本量少，且未统计高危GTN例数，但是总体上看，其疗效和化疗毒副反应与EMA-CO方案相当。

除EMA-CO方案外，5-氟尿嘧啶+放线菌素D联合化疗作为高危GTN首选方案在临床上也广泛应用，尤其是在我国。2000年后，北京协和医院研究团队以氟脲苷代替5-氟尿嘧啶，部分患者采用FAV（氟脲苷+放线菌素D+长春新碱）方案或FAEV（氟脲苷+放线菌素D+依托泊苷+长春新碱）方案作为高危GTN患者的初始治疗方案。王涛等［11］报道38例患者（包含低危及高危患者）接受FAEV方案化疗，其中高危患者有70%初始治疗达到完全缓解。顾宇等［12］报道了32例高危GTN患者接受FAV方案，42例接受FAEV方案，初始治疗缓解率分别为65.6%和71.4%，两组差异无统计学意义。但是上述研究均未报道与一线EMA-CO方案进行前瞻性比较的结果，初始治疗的完全缓解率、毒副反应、耐药及复发等方面尚需大样本临床研究证实。此外，其他初始治疗方案还有宋水勤等［13］采用BEP（博来霉素+依托泊苷+顺铂）方案，初始缓解率达94%，但是纳入的病例数较少。EVEN等［14］采用APE（放线菌素D+依托泊苷+顺铂）方案，初始完全缓解率为93%，5年生存率为97%。

2 极高危GTN的初始化疗方案

既往多项研究显示FIGO评分≥12分是高危GTN患者不良预后的独立因素，因此2015年FIGO癌症报告中提出新的概念，即对于FIGO评分≥12分或伴肝脑转移或广泛转移的患者，认定为“极高危型”，而2018年FIGO癌症报告改为预后评分＞12分者。对于极高危患者的化疗方案，2018年FIGO癌症报告建议考虑EMA-EP方案作为初始化疗方案，而对于FIGO评分＞12分及hCG＞1000000mIU/mL的患者推荐初始化疗采用低剂量的EP（依托泊苷+顺铂）方案。ALIFRANGIS等［5］研究发现在33例极高危GTN患者中，先接受低剂量的EP方案诱导后再接受大剂量EMA-EP方案联合化疗，总体存活率和早期死亡率分别为94.3%和0.7%，较立即接受大剂量联合化疗患者的早期死亡率（7.3%）显著降低。该文献还报道前期患者死亡的主要原因为呼吸衰竭，肺部转移瘤过大或者肿瘤快速生长而继发的大出血等，但是EP方案并不会增加后期化疗的耐药率。因此，为避免极高危患者早期化疗所致的死亡，可以采用持续1至3个周期的低剂量EP方案诱导。有学者对极高危患者的化疗方案进行荟萃分析，纳入7项研究共256例患者，一线治疗方案包括EMA-CO、EP-EMA和FAEV 3种最常用的方案，完全缓解率依次为55.2%，60.0%和63.1%，差异无统计学意义［15］。KONG等［16］报道采用氟脲苷为基础的联合化疗+手术等综合治疗143例极高危GTN患者的临床结果，发现65.7%的患者达完全缓解，5年生存率为67.9%，预后相关因素为先前妊娠为非葡萄胎、脑转移、先前联合化疗失败和联合手术。本研究团队也发现EMA-CO可作为极高危GTN患者的一线治疗方案［17］。但是，目前由于高危GTN患者病例数少，极高危患者更为少见，因此需要开展大样本、长期随访研究，以明确最佳治疗方案。

3 难治性高危GTN的治疗

3.1 补救化疗

目前有30%～40%的高危GTN患者对初始多药联合治疗耐药，或者病情缓解后复发。高危GTN耐药及复发的危险因素包括转移瘤数量和部位（脑、肝和胃肠道转移预后更差）、既往治疗不规范和不彻底以及年龄等因素。药物补救化疗常用依托泊苷和铂类药物，通常结合手术切除耐药病灶，总体可治愈80%～90%的高危GTN患者。目前文献报道了多种补救化疗方案，但绝大多数为小样本病例，补救化疗的缓解率为60%～80%，但是曾接受多种方案化疗的患者，效果往往欠佳。补救化疗方案具体如下：⑴EMA-EP或EP-EMA方案，对EMA-CO方案耐药的患者，补救治疗的缓解率可达到 75%～85%［18-19］；⑵BEP 方案；⑶VBP或PVB（顺铂或卡铂+长春新碱+博来霉素）方案；⑷VIP（VP-16+异环磷酰胺）或ICE（异环磷酰胺+依托泊苷+顺铂）方案；⑸EP方案；⑹TP/TE（紫杉醇+顺铂/紫杉醇+依托泊苷）方案［20］；⑺FAEV 方案。也有个案报道吉西他滨和卡培他滨+/-铂类在多线联合化疗耐药后的难治性GTN中的应用［21］。5-氟尿嘧啶联合放线菌素D在亚洲地区的应用也较为广泛。此外，有案例报道脑转移患者采用常规联合化疗方案及放射治疗失败后，采用聚乙二醇脂质体多柔比星可获得完全缓解［22］。

3.2 手术治疗

在高危GTN治疗中手术治疗有非常重要的地位。手术治疗除了在一些急诊情况下如大出血中可抢救生命外，对于无需保留生育功能且病变局限在子宫的患者，初始治疗时联合子宫切除术也可以减少化疗的疗程数和化疗毒副反应。但目前手术治疗常用于耐药或复发患者。化疗耐药且病变局限的患者，手术可以切除耐药病灶，提高完全缓解率。广泛转移的患者，切除耐药病灶能改善后续的生存获益［23］。LURAIN等［24］回顾性分析50例高危GTN患者，其中24例（48%）行辅助性手术治疗，21例（87.5%）治愈，因此认为辅助性手术，尤其是子宫切除术和肺切除术是化疗耐药或出血的高危GTN患者治疗的重要组成部分。FÜLÖP等［25］统计了1977年至2014年期间GTN患者的手术情况，发现190例高危GTN患者中51例（26.8%）行子宫切除术，而371例低危患者中仅23例（6.2%）行子宫切除术。因此认为，在GTN治疗中，特别是高危患者，子宫切除术有重要作用。

KANIS等［26］报道了 58例高危 GTN 患者，15例（26%）接受了胸腔镜或开胸进行肺楔形切除或肺叶切除术，其中有2例患者分别接受了2次肺切除术。患者术前hCG水平为2～2 786 mIU/mL（中位数为177 mIU/mL），结果无一例患者因手术出现并发症；治愈的11例患者中，术后6～52 d（平均22 d）hCG水平降至2 mIU/mL以下。因此认为，化疗耐药行肺切除术是高危GTN患者治疗的重要组成部分，当然要注意筛选合适的患者和时机，如肺部为孤立性疾病以及较低的hCG水平。TOMODA等［27］提出肺叶切除术能获得治疗效果的5个标准：⑴患者处于良好的手术状态；⑵子宫病灶得到控制；⑶没有其他部位转移灶；⑷单发性肺病灶；⑸hCG＜1 000 mIU/mL。在评估开胸手术患者时，需注意在GTN治疗中，即使肿瘤病灶消退，仍然可以持续存在无活性的纤维化结节改变，类似活动性病灶的影像学变化。因此，PET/CT有助于术前明确是否存在有活性的GTN病灶。此外，由于hCG的高度敏感性，若hCG已达到正常水平，可以排除持续性疾病。另外需注意的是，在GTN诊断中，组织学诊断也不是必须的，无需对转移病灶进行组织学确认；而且，由于GTN病灶血供非常丰富，因此最好避免活检，以免造成大出血。

EOH等［28］报道了32例患者接受手术治疗作为GTN辅助治疗方案，共接受35次手术，手术方式包括子宫切除术、肺切除术、开颅术、子宫楔形切除术、子宫缝合术、输卵管卵巢切除术、肾上腺切除术、肾切除术和子宫动脉栓塞术，结果28例患者获得完全缓解；其中11例患者因化疗耐药而接受手术治疗，9例完全缓解；12例患者因需控制肿瘤引起的大出血行急诊手术，其中8例为化疗耐药患者。21例行子宫切除术患者中，19例获得缓解。有3例绒毛膜癌耐药病灶经肺切除术后获得缓解。因此，化疗辅以手术治疗，特别是子宫切除术和肺叶切除术，以及因肿瘤病灶致大出血行急诊手术治疗，是高危GTN治疗的关键。

3.3 放射治疗

在发现GTN对化疗高度敏感之前，也有研究报道采用放射治疗有可能提高GTN患者的疗效，但有一定局限性。根据早期报道，放射治疗对GTN阴道转移瘤的疗效较好；而对于肺转移，疗效较好的患者为转移范围只局限在直径2.0 cm以内；同时放射治疗不排除存在促进肿瘤细胞扩散的风险。此外，放射治疗可能引起放射野的组织纤维化，从而造成残余肿瘤细胞被包裹在纤维组织内，后期处理较困难。因此，放射治疗目前很少采用。但对于脑转移的GTN患者，除全身联合化疗外，全脑放射治疗、立体定向放射治疗等是可供选择的治疗手段。CAGAYAN等［29］对1992年1月至2004年12月在菲律宾总医院GTN病区收治的30例脑转移患者进行回顾性研究，以EMA-CO全身化疗作为首选方案，46.7%的患者接受了2 000～3 000 cGy的全脑照射。结果发现，最初诊断时已有脑转移的患者化疗辅以全脑放疗能获得35%的完全缓解，而在治疗过程中发现脑转移或者复发后出现脑转移的患者仅15%达到完全缓解，提示综合治疗和早期诊断对改善患者预后有重要意义。GHAEMMAGHAMI等［30］报道EMA-EP方案联合全脑放射治疗，56%的患者获得完全缓解，但是没有证据表明全脑放射治疗能改善长期预后，反而认为增加了患者的记忆障碍和继发癌症的风险。因此，也有中心开始每周重复使用小剂量依托泊苷和顺铂1～3周，从而成功地避免使用全脑放射治疗，且一旦患者病情稳定即进行EMA-CO化疗。也有研究报道仅采用化疗的脑转移患者也可获得88%的初始完全缓解率［31］。

4 小结

高危GTN患者的治疗强调以化疗为主的综合治疗。EMA-CO方案是目前国际上通用的一线化疗方案，能获得80%左右的完全缓解率；在我国以5-氟尿嘧啶为主的联合方案应用也较为广泛。对于耐药患者，以铂类为主的化疗方案相对有效，同时应在化疗过程中选择适当时机考虑手术或者放射治疗。对于极高危患者，初始治疗采用低剂量EP方案诱导，可减少出血或肿瘤溶解引起的代谢紊乱所致的死亡。此外，高危GTN治疗的规范化非常重要。总体而言，因高危GTN患者病例数少，绝大多数的报道为回顾性研究，证据级别不高，因此未来需严谨规划多中心随机对照试验，以确定临床上更有效、成本效益和毒性更小的高危GTN治疗方案。目前耐药和反复复发的难治性GTN患者的治疗仍然是临床上面临的难题，免疫治疗或生物靶向治疗是可选择的途径之一，但同样需要更多的临床实践证实。