妊娠滋养细胞肿瘤子宫病灶大出血的处理

王毛毛 李 力

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科，区域性高发肿瘤早期防治研究教育部重点室验室

妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN）是妇科常见的一类肿瘤，包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤以及上皮样滋养细胞肿瘤，前两者在临床中更为常见。GTN可继发于葡萄胎、流产、足月产、异位妊娠等，但其中约60%来源于葡萄胎［1］。GTN与其他妇科恶性肿瘤相比，具有血供更加丰富、侵蚀性更强的特点。当肿瘤组织侵蚀或者行刮宫时，极易造成子宫内病灶大出血，而一旦出血，常规的保守治疗较难控制，部分患者甚至不得不切除子宫。指导患者避免剧烈活动可有效预防子宫病灶大出血。放射介入动脉栓塞术、手术治疗是目前治疗GTN子宫病灶大出血常用的方法，本文就这两种主要治疗方法的应用效果、注意事项及出血处理后的治疗研究进展进行阐述。

1 放射介入动脉栓塞术

ROSCH等［2］在1972年首次报道了1例43岁女性酒精性肝硬化患者出现严重出血性休克后用选择性动脉栓塞技术成功治疗其胃肠道出血。这种新止血方法的出现使多种疾病引起的出血得以控制。近年来，放射介入动脉栓塞术在妇科亦已广泛应用。放射介入动脉栓塞术是指借助数字减影血管造影机（digital subtraction angiography，DSA），使用 Seldinger's技术穿刺患者右侧腹股沟韧带中点下0.5 cm股动脉波动最明显的位置，将5F Cobra导管以及血管鞘置入；然后行DSA检查显示患者盆腔动脉走行、子宫动脉开口，掌握病灶主要供血动脉以及出血位置，借助导丝在供血动脉插入导管；再次使用DSA检查，确定插管成功，利用合适的栓塞剂进行栓塞。

1.1 不同放射介入动脉栓塞剂的特点及选择

不同放射介入动脉栓塞剂优缺点不同，临床上可根据DSA显示的血管分布情况、病灶大小、出血部位以及病灶侧支循环等选择不同栓塞剂，目前主要有以下几种：⑴明胶海绵（absorbable gelatin sponge，AGS）。AGS是一类由猪皮明胶制备的蛋白胶类物质，是质轻软而多孔的海绵状物，具有吸水性，但不溶于水，在人体血管内14～90 d可被完全降解，是一种具有较好止血作用的中效栓塞剂。AGS可通过机械性栓塞血管，减缓血流速度，引起血栓和炎性反应，进而导致血管闭塞［3-4］。因AGS安全无毒、取材方便，故在临床上应用最广泛。⑵聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）。PVA是一种永久性介入栓塞材料，进入病灶供血血管后可造成血管狭窄、阻塞而彻底阻断病灶血供，达到长效止血的目的。⑶弹簧钢圈。弹簧钢圈可根据造影机显示的所需栓塞血管大小改变钢圈大小，在体内不易被吸收，是一种长效栓塞材料。⑷微囊或者微球微囊。微囊或者微球微囊可包裹甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等化疗药物，在栓塞止血的同时可治疗疾病。值得注意的是，若患者病灶供血动脉较粗或存在较大的动静脉瘘，应采用一般适当大小的弹簧钢圈或者PVA［5］。

1.2 放射介入动脉栓塞术的注意事项

放射介入动脉栓塞术在抢救GTN子宫病灶大出血时对患者损伤小，且见效快，但应注意其禁忌证与术后并发症［6］。禁忌证主要有以下几点：⑴凝血功能异常者，血小板＜50×109/L；⑵穿刺部位感染者；⑶严重的心血管疾病及肝肾功能不全者。术后并发症主要包括以下方面：⑴血栓形成；⑵栓塞后子宫内病灶缺血坏死，可出现吸收热，但若体温≥38℃，反复发热持续时间长，可能为术后继发感染；⑶栓塞后血供一过性中断，可能出现腰骶部、臀部或者下腹部疼痛；⑷术后下肢制动、穿刺部位行加压包扎，部分患者可能出现下肢酸胀不适。此外，在操作过程中术者应熟练掌握盆腔内血管的解剖结构，同时具备良好的插管技术，选择合适的栓塞剂及把握恰当的栓塞剂注射速度和用量等，才能有效防止栓塞剂进入卵巢血管，避免因手术损伤卵巢动脉而影响卵巢功能，甚至诱发卵巢早衰。

1.3 放射介入动脉栓塞术的应用效果

放射介入动脉栓塞术的应用效果主要有以下3个方面：⑴控制子宫内病灶破裂后出血。GTN侵蚀性较强，子宫内病灶有较多的新生血管和动静脉瘘，易引起子宫穿孔，一旦病灶导致子宫穿孔，病灶破裂，将会出现严重的、致命性的出血，且常规保守治疗效果极差［7］。动脉造影可快速确定病灶出血位置，将血管栓塞剂置入供血动脉后及时阻断出血部位血供，使出血得以及时控制。放射介入动脉栓塞术操作简单、方便，可迅速止血。对于突发、急性GTN子宫内病灶大出血的患者，是一种有效、及时的止血方法，可有效挽回患者生命，也可使一些无法承受手术的患者获得更多治疗机会。HONGSAKUL等［8］回顾性分析18例因妇产科因素导致大出血而行子宫动脉和（或）髂内动脉栓塞术的患者，所有患者均栓塞成功，其中16例患者最终获得临床成功，仅部分患者出现轻微并发症，包括盆腔疼痛和腹股沟血肿，其中GTN是最常见的大出血患者，说明经皮动脉栓塞术是控制妇产科急性大出血一种高效、安全的治疗方法。⑵减轻术中出血及病灶转移。当GTN因肿瘤较大、病灶侵蚀导致子宫穿孔大出血时，常需手术止血。但术中因出血较多，术野欠清晰，影响手术安全性及彻底性。同时值得注意的是，若于患者病情进展时进行急诊止血手术，易引起肿瘤细胞扩散。若采用包裹有化疗药物的微球或者吸附化疗药物的AGS颗粒，可在止血的同时加大药物在病灶局部的作用浓度，从而提高治疗效果，减少肿瘤播散机会。⑶保留生育功能。对于年轻有生育要求的GTN患者，子宫病灶大出血后行放射介入动脉栓塞术不但可达到保留子宫的目的，同时也有利于后续化疗。

2 手术治疗

2.1 手术的适应证

手术主要对控制大出血等并发症、消除耐药病灶、减少肿瘤负荷和缩短化疗疗程等方面有一定作用，在以下特定情况下应用：⑴无生育要求的急性大出血患者，可立即行子宫切除术；⑵子宫内有耐药病灶的急性大出血患者，可根据是否有生育要求行子宫内病灶局部切除术或全子宫切除术。耐药性GTN是指患者在化疗过程中，血β-hCG无明显下降，部分患者反而上升，影像学检查表明病灶未缩小或病灶增大甚至出现其他部位转移灶。大部分学者认为若2～3个疗程化疗后患者血β-hCG下降≤10%，提示可能出现耐药。化疗方案不当、药物剂量不足、疗程不足、全身多发转移、存在顽固巨大病灶等因素均可致耐药产生。LURAIN等［9］观察手术在50例GTN接受EMA-CO（依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/环磷酰胺+长春新碱）为主的化疗治疗中的作用，发现化疗辅助手术治疗的24例患者中21例（87.5%）治愈。DOUMPLIS等［10］亦报道25例GTN患者中，接受全子宫切除术的患者治愈率为88%。由此可见，手术对子宫病灶大出血且存在耐药病灶的GTN患者至关重要。

2.2 手术方式及注意事项

对于有生育要求的年轻患者，若血hCG水平不高、耐药病灶为单个及子宫外转移灶已控制，可考虑行病灶切除术。一旦出现子宫病灶急性大出血尤其是确定子宫破裂的患者，应首选急诊手术，开腹探查后对破裂口病灶清创止血，斜型切除病灶至距离正常组织2 cm后缝扎修补。hCG未降至正常或最低点时不主张直接行手术治疗，特别是对于宮旁血运丰富的组织切除，应尽早开始联合化疗［11］。无保留生育要求的患者可行全子宫切除术，无卵巢癌家族史者可保留双侧卵巢［12］。但是术后患者均应联合化疗。对于盆腔血供丰富，出血量大而影响术野，手术难度增加，肿瘤易血行转移的拟行全子宫切除术患者，应注意高位结扎卵巢动静脉，游离输尿管至膀胱水平，切除干净宫旁静脉丛；无阴道转移的患者不需切除过多阴道；GTN淋巴结转移较罕见，因此术中无需进行淋巴结清扫。

2.3 手术治疗的效果

EYSBOUTS等［13］回顾性分析1977—2012年109例GTN患者，发现行子宫切除术后15.8%有转移灶的患者与66.2%病灶仅限于子宫的患者均可获得完全缓解，其中病灶局限的患者行手术切除后，平均治疗时间较单纯化疗组明显缩短（3.2周vs 8.0周，P=0.01），平均化疗周期亦明显减少（1.5周 vs 5.8周，P＜0.01）；而对于有多发转移灶的患者，行子宫切除术可降低化疗耐药病灶的肿瘤负荷，延长患者生存期。因此，对于无生育要求、存在耐药病灶的患者，一旦出现肿瘤破裂出血，应首选子宫切除术。GTN的原发病灶大多局限于子宫内，子宫切除术切除原发病灶可减少再转移机会，缩短化疗时间，减少化疗疗程。万小云等［12］认为GTN患者行局部子宫病灶切除术后80%的患者仍可妊娠。对于有生育要求的耐药性GTN患者，局部病灶切除术亦是有效的治疗方案［14］。

3 子宫病灶大出血处理后的继续治疗和临床意义

GTN中侵蚀性葡萄胎的治疗主要参考绒毛膜癌。绒毛膜癌患者治疗前应严格按照FIGO分期和预后评分系统进行分期和评分，其中低危患者是指FIGO预后评分＜7分的患者；高危患者指预后评分≥7分的FIGOⅡ～Ⅲ期患者及任何评分的FIGOⅣ期患者；极高危患者指病灶全身多发转移，预后评分＞12分的患者。控制GTN子宫病灶大出血后，应严格按照FIGO预后评分接受不同治疗方案。

3.1 低危GTN患者的治疗

低危GTN患者首选单药化疗，可选择使用甲氨蝶呤、放线菌素D、氟尿嘧啶。若单药化疗有效，但出现不可承受的化疗毒副反应或者化疗后血β-hCG不能降至正常，且hCG＜300时，可考虑更换药物继续单药化疗。但是，当单药化疗无效，即hCG上升或者发现新病灶，或者患者对两种单药化疗方案效果均不佳，可改用联合化疗方案。对于预后评分为5～6分或者病理诊断为绒毛膜癌的低危患者，一线单药化疗失败的风险明显增高，可按照预后评分高危患者的方案直接选用联合化疗。低危患者停药指征：每周检测1次血hCG，连续3次检测结果阴性后应至少给予1个疗程的巩固化疗；化疗过程中若hCG下降缓慢和病变广泛，通常给予2～3个疗程巩固化疗。

3.2 高危GTN患者的治疗

高危GTN患者治疗以联合化疗为主，结合手术、放疗等综合治疗。联合化疗方案选择EMA-CO方案或者以氟尿嘧啶为主的联合化疗方案。EMA-CO方案耐受性较好，常见的毒副反应为骨髓抑制、肝肾功能损害。其中骨髓抑制可通过重组人粒细胞集落刺激因子逆转和预防，给予预防性止吐药物也可使此方案的药物剂量得以保证。高危患者停药指征：每周检测1次血hCG，连续3次阴性后应给予3个疗程的巩固化疗。若多次化疗后肺部存在孤立耐药病灶，可考虑行肺叶切除术。肺叶切除术指征：患者全身情况良好、原发病灶得以控制、无肺部以外转移病灶、hCG接近正常水平。若患者存在外阴、阴道、宫颈等转移灶急性出血，可考虑采用放疗止血。对于脑部或者肝脏等器官有转移灶的患者，亦可考虑辅以放疗。但是应注意单纯放疗仅可作为辅助治疗，必须联合化疗才可取得理想的疗效。

3.3 极高危GTN患者的治疗

极高危GTN患者的首选化疗方案为EMA-CO方案和EMA-EP方案。但对于肿瘤负荷高、全身情况差的极高危患者，直接给予标准化疗可能会引起严重的骨髓抑制，导致出血、感染，甚至出现多器官功能衰竭。因此，可选择使用低剂量的EP方案过渡，即在第1天和第2天给予依托泊苷100 mg/m2、顺铂20 mg/m2，每周重复，治疗1～3周后再开始常规化疗方案。极高危患者停药指征：每周检测1次血hCG，连续3次检测结果阴性后应给予4个疗程的巩固化疗。极高危患者转移灶治疗方案与高危患者相同。所有类型GTN在结束治疗后均应严密随访5年，第1年每月随访1次，第2～3年每3个月随访1次，之后每年随访1次。随访第1年内应严格避孕。

4 小结

GTN子宫病灶大出血应根据患者情况进行个体化治疗，选择安全、有效的治疗方案。放射介入治疗与手术治疗技术已较成熟，但各有利弊。前者操作方便，但对于出血量较多的患者可能难以达到满意的止血效果；后者止血彻底，但对患者创伤相对较大。选择恰当的止血方法、合理的化疗方案以及治疗后的严密随访都对GTN患者预后有重要影响。