妊娠滋养细胞肿瘤靶向及免疫治疗进展

李克敏 尹如铁

作者单位：610041 成都 四川大学华西第二医院妇产科，出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室

妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN）是与妊娠相关且唯一一种可能通过化疗治愈的妇科恶性肿瘤。至今为止，GTN的发病率尚无明确统计数据，其发病率在世界不同地区变化较大，在东南亚国家约每300～500次妊娠中有1次为葡萄胎，每4 000～5 000次妊娠中有1次为绒毛膜癌。1980年我国葡萄胎发病率为0.78%，至20世纪后10年约为1/400次妊娠［1］。FIGO/WHO 预后评分系统（2000）将GTN分为低危型（≤6分）和高危型（≥7分），并建议分层治疗。2018年FIGO癌症报告［2］及2013年ESMO临床实践指南［3］推荐，低危患者首选单药治疗，且单药推荐放线菌素D（ACTD）或甲氨蝶呤（MTX）方案。虽然GTN对化疗极其敏感，但是仍有部分患者出现耐药。有研究显示［4］，低危患者单药治疗因耐药或毒副反应而改为联合方案的概率达9%～33%。近年来，随着基础研究的深入，免疫和靶向治疗成为肿瘤治疗的两大热点。免疫治疗［5-7］和靶向治疗［8-11］在GTN中的基础研究已经取得较多进展，并且已经在耐药或难治性GTN的临床治疗中初显成效。本文就免疫治疗和靶向治疗在GTN中的临床研究进展作一综述，以期为临床治疗耐药、难治性GTN提供帮助。

1 免疫治疗

1.1 免疫治疗靶点

GTN与正常妊娠滋养细胞一样具有很强的免疫原性，能刺激母体免疫系统产生免疫应答反应，但GTN能成功逃避免疫监视并调节母体胎盘和外周免疫系统，随后迅速增殖、生长、侵袭和广泛转移。耐药或难治是GTN治疗失败的主要原因，因此免疫治疗在其中的探索性研究逐渐成为热点。目前研究主要集中于程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和T细胞抑制性受体［程序性死亡蛋白1（PD-1）］的应用，在临床上两者已取得初步效果。

抗癌T细胞活性受多种抑制机制调节，包括肿瘤表达的PD-L1和PD-1。母体抗原的胎盘表达使该器官成为怀孕期间母体免疫识别的靶标，而PD-L1的表达维持了妊娠耐受性。在临床前模型中，PD-L1信号丢失可以导致机体排斥从而导致流产发生。研究显示PD-L1在GTN中明显过度表达。LU等［12］分析GTN患者肿瘤组织中PD-L1的表达，结果所有绒毛膜癌组织（n=63）、上皮样GTN组织（n=12）和胎盘部位GTN组织（n=41）中PD-L1均呈阳性，且多数呈强阳性。BOLZE等［6］也证实PD-L1在所有GTN组织中阳性表达，且其表达与FIGO评分、前期化疗效果等无关，提示PD-L1在GTN发生及发展中起关键作用。PD-L1对滋养细胞及相关肿瘤敏感但并非特异性标记。频繁的强PD-L1表达提示免疫检查点抑制可能是治疗GTN的有效方法，值得进一步研究。

1.2 免疫检查点抑制剂

阻断PD-L1单克隆抗体，例如抗PD-1药物帕博利珠单抗（pembrolizumab），已在多种恶性肿瘤中取得了理想的临床治疗效果。研究显示，免疫检查点抑制剂可以明显改善GTN患者，尤其是耐药性或难治性GTN患者的疗效。HUANG等［13］2017年报道1例采用帕博利珠单抗治疗极高危（ⅣB期，FIGO预后评分为18分）GTN患者并取得理想疗效。该患者为26岁女性，临床诊断时已有肝脏转移，予以2个疗程的EP（依托泊苷+顺铂）方案诱导化疗及4个疗程的EMA-CO（依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/环磷酰胺+长春新碱）方案化疗，血hCG下降后再次上升，更改方案为EMA-EP无效，并出现脑转移。患者前期宫腔妊娠组织（病理检查为绒毛膜癌）免疫组化检查结果显示PD-L1强阳性，给予帕博利珠单抗200 mg治疗（21 d为1个周期），至发稿时已进行3个疗程，脑转移相关症状明显缓解，hCG降至正常水平。帕博利珠单抗治疗2个疗程后，出现Ⅲ度肝功能损害，通过保肝治疗后肝功能恢复正常，未影响后继治疗。帕博利珠单抗治疗期间，未出现其他Ⅲ～Ⅳ级药物毒副反应。GHORANI等［14］亦报道了帕博利珠单抗治疗4例伴肝或脑转移的极高危GTN患者。研究中患者均接受帕博利珠单抗2 mg/kg治疗，21 d为1个周期，共5个疗程，结果3例患者获完全缓解，1例患者因病情进展死亡，治疗期间均未出现Ⅲ～Ⅳ级药物毒副反应，患者均可耐受。2019年KIM等［11］报道了2例帕博利珠单抗治疗极高危GTN病例，取得了同样满意的疗效。该研究采用帕博利珠单抗200 mg治疗（21 d为1个疗程）1例患者，5个疗程后影像学检查评估为完全缓解并进入临床随访；另1例患者至发稿时已治疗3个疗程，亦获完全缓解，且治疗期间均未出现Ⅲ～Ⅳ级药物毒副反应。综上所述，虽然免疫治疗在GTN中的临床研究较少且均为小样本报道，临床循证证据级别较低，但在极高危患者及复发耐药难治性患者中的探索性研究取得了令人鼓舞的疗效，为临床诊治此类患者提供了帮助，期待未来有更多的研究数据。

2 靶向治疗

随着恶性肿瘤分子分型和遗传性肿瘤研究的深入，生物靶向治疗药物的快速研发，恶性肿瘤的治疗已逐渐进入精准医学时代。近年来靶向治疗在GTN中的临床应用也取得了突破性进展。

2.1 VEGF靶向治疗

血管生成在胚胎发生及肿瘤生长、侵袭和转移等各种生理或病理过程中起着十分重要的作用。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与相应的受体结合可导致内皮细胞增殖和肿瘤新生血管形成，促进肿瘤生长、侵袭和转移。SINGH等［15］通过分析GTN组织中VEGF的表达情况，发现正常胎盘组织中的VEGFR-2表达明显高于葡萄胎组织；胎盘部位GTN中 VEGF、Angiopoietin-1和Angiopoietin-2的表达亦明显高于绒毛膜癌组织；且绒毛膜癌组织中显示出更强的VEGFR-3染色强度，证实VEGF及其受体在妊娠滋养细胞疾病中高表达。抗血管生成疗法可增加内皮细胞糖蛋白表达，而内皮细胞糖蛋白的阻断可增加VEGF的表达。虽然内皮细胞糖蛋白在内皮细胞外的表达有限，但其是胎盘合体滋养层细胞非常特殊的标志物，也是绒毛膜癌组织中理想的组织病理学标志物。2018年WORLEY等［16］报道1例采用贝伐珠单抗治疗的难治性绒毛膜癌患者取得满意的临床疗效。患者为36岁女性，发病时为低危型GTN，前期治疗效果欠佳，多次更换化疗方案，血hCG下降后再次上升，病情迅速进展并出现脑转移，予以贝伐珠单抗（10 mg/kg）和抗 endoglin单克隆抗体（TRC105）治疗，4个疗程后患者 hCG降至正常，巩固4个疗程后影像学检查评估为病情完全缓解，至发稿时患者已随访28个月。遗憾的是，该研究未详细报道疗程间隔和TRC105的具体用法以及贝伐珠单抗的相关药物毒副应情况。

2.2 EGFR靶向治疗

上皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是位于细胞膜表面的转膜糖蛋白，是ErbB保守受体家族的一员。该家族的其他成员包括HER2/Neu/ErbB2，HER3/ErbB3 和 HER4/ErbB4，可影响细胞增殖和信号传导。EGFR通过影响肿瘤细胞增殖、侵袭、转移及凋亡而发挥作用。EGFR在GTN组织中明显高表达。体外研究［17-18］发现，EGFR和HER2在GTN细胞中明显高表达，拉帕替尼通过调节EGFR和HER2在GTN中的表达可明显抑制肿瘤细胞生长。为探讨c-ErbB2和Bcl-2蛋白在葡萄胎组织中的表达模式，MISSAOUI等［9］对220例妊娠进行了免疫组化分析，其中包括39例流产组织，41例部分性葡萄胎组织和140例完全性葡萄胎组织。研究结果显示，在3例部分性葡萄胎组织和10例完全性葡萄胎组织中观察到c-ErbB2表达，与流产组织相比，部分性葡萄胎（61%）和完全性葡萄胎（70.7%）的Bcl-2免疫染色更明显。综上认为，EGFR相关靶点有望成为GTN治疗的新靶点，但关于EGFR在GTN中的临床研究缺乏，其相关药物是否有临床应用价值还有待进一步研究。

2.3 通路靶向治疗

目前GTN靶向治疗研究还包括异常通路靶向治疗，如PI3K/AKT通路。PIRES等［17］研究发现PI3K/AKT信号传导途径的激活可刺激GTN细胞增殖，拉帕替尼可通过阻断PI3K/AKT信号传导途径而抑制GTN细胞增殖。LIM等［19］研究芹菜素抑制绒毛膜癌细胞生长的机制，发现芹菜素可降低JAR和JEG3细胞的活力和迁移特性，增加细胞凋亡，并抑制了线粒体膜电位，且主要通过降低AKT，P70RSK和S6的磷酸化，增加ERK1/2和P90RSK的磷酸化实现，且PI3K/AKT（LY294002）和 ERK1/2（U0126）的药理抑制剂对 JAR和JEG3细胞的治疗显示出协同的抗增殖作用，提示PI3K/AKT和ERK1/2 MAPK信号转导机制参与了绒毛膜癌细胞的进展和转移。为了研究信号通路在GTN发病中的可能机制，MELLO等［20］对8例GTN患者宫腔组织行基因序列分析，证实PTEN和PI3K-AKT信号通路可作为GTN临床治疗的可选靶点。

3 小结

GTN是一类与妊娠相关的疾病，化疗是其主要治疗手段，绝大多数患者可通过化疗治愈，但仍有9%～33%的患者出现耐药，给临床治疗带来一定挑战。免疫治疗和分子靶向治疗在多数恶性肿瘤中的研究逐渐趋于成熟，并在临床治疗中取得显著效果，GTN的免疫治疗和靶向治疗亦逐渐得到关注。当今肿瘤免疫治疗和靶向治疗进展迅速，探寻有价值的GTN免疫反应特异性蛋白和免疫逃逸机制中的关键蛋白，并对其施行靶向作用以实现精准治疗，已成为GTN治疗的研究热点。目前GTN免疫治疗和靶向治疗的研究基本局限于基础研究，而临床研究仅限于个案或者少数病例的经验总结，缺乏高质量的临床数据。因此，今后建立标准化评估疗效规范，开展大规模的临床试验，对GTN的免疫治疗和靶向治疗具有十分重要的意义。