血清脂蛋白磷脂酶A2与短暂性脑缺血发作和轻型脑卒中治愈后早期血管事件复发的关系

左瑞菊，王澎，冀景刚，祝佳林，李丽昕

(沧州市人民医院，河北沧州061000)

脂蛋白磷脂酶A2(LP-PLA2)属于磷脂酶A2超家族成员，与低密度脂蛋白代谢和促炎介质释放相关，在动脉粥样硬化的形成过程中发挥重要作用，是心脑血管疾病的独立预测因子[1]。颈动脉内膜切除术后获得斑块研究显示，与无症状患者比较，近期卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)患者斑块LP-PLA2表达增加[2]。目前，LP-PLA2水平可以预测TIA患者远期卒中或心肌梗死的风险[3]，但其与血管事件短期复发的关系目前少见报道。2017年1月～2019年3月我们选取在本院就诊治愈的轻型脑卒中或短暂性脑缺血患者，观察血清LP-PLA2水平与早期血管事件复发的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择同期治愈出院初发轻型脑卒中或TIA患者362例，男208例、女154例。纳入标准：①符合TIA或轻型脑卒中的诊断标准；②年龄50～80岁，性别不限；③患者对研究知情并签署知情同意书。排除标准：①既往有脑卒中病史者；②合并脑肿瘤、癫痫、脑部血管畸形等疾病者；③合并恶性肿瘤或严重呼吸、消化、肾脏、肝脏等疾病，影响患者寿命者；④合并偏瘫性偏头痛、硬膜下血肿、癔症、Meniere综合征、家族发作性失调等易与TIA混淆的疾病者；⑤精神疾病，不能正确理解研究内容者；⑥拟纳入或已纳入其他临床研究者。根据《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010》[4]，TIA诊断即局部脑或视网膜缺血引发的短暂性神经功能缺损发作，典型症状持续不超过24 h；脑卒中诊断即突然出现的颈内动脉系统或椎基底动脉系统局灶症状持续时间超过24 h，并排除脑部肿瘤、癫痫等疾病；其中轻型脑卒中定义为满足卒中诊断标准，且入院后首次美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分≤3分[5]。

1.2 观察指标收集整理 收集入院患者年龄、性别、体质量指数、个人吸烟饮酒史、卒中家族史、TIA史、伴随疾病、ABCD2评分、入院NIHSS评分、颈动脉狭窄、颅内动脉狭窄、责任病灶及用药等情况，并对部分指标进行如下定义。①吸烟：一生中连续或累计吸烟6个月或以上者；②饮酒：平均饮酒50 g/d且时间≥1年；③颈动脉狭窄：超声多普勒检测显示颈动脉狭窄度≥50%；④颅内动脉狭窄：磁共振血管成像检查颅内动脉狭窄度≥50%；⑤责任病灶：磁共振检查发现与本次发病症状相符的急性病灶；⑥ABCD2评分：包括年龄、血压、临床特征、症状持续时间、糖尿病等5个条目，总分7分，0～3分为低危，4～5分为中危，6～7分为高危[6]。对362例患者治愈出院后进行90 d随访，记录早期终点事件发生情况；治愈后早期血管事件复发指患者在治愈后90 d随访期内发生缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死或死亡等终点事件。

1.3 血清LP-PLA2水平检测 患者均于入院24 h内抽取空腹肘静脉血5 mL，置于乙二胺四乙酸抗凝管混匀，静置30 min，3 000 r/min离心10 min(离心半径7 cm)。取上清液采用免疫比浊法检测LP-PLA2水平，检测灵敏度为0.1 μg/L。

2 结果

2.1 随访期内终点事件发生情况 362例患者治愈出院后随访，90 d内无终点事件发生319例；发生终点事件43例，其中缺血性卒中41例，出血性卒中1例，心肌梗死1例，终点事件发生率为11.88%。

2.2 有无终点事件患者的临床特点 有终点事件和无终点事件患者体质量指数、饮酒史、卒中家族史、高血压、高脂血症、疾病类型、颈动脉狭窄等情况比较差异无统计学意义(P均>0.05)，性别、年龄、吸烟、TIA史、糖尿病、房颤、缺血性心肌病、外周动脉疾病、ABCD2评分、颅内动脉狭窄、责任病灶、抗血小板药物及他汀类药物应用等情况比较差异有统计学意义(P均<0.05)。见表1。有终点事件和无终点事件患者血清LP-PLA2水平分别为(243.67±50.67)、(187.24±40.86)μg/L，二者血清LP-PLA2水平差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 有无终点事件患者临床特点比较(例)

2.3 终点事件发生的影响因素 二分类多因素Logistic分析显示，年龄、ABCD2评分、颅内动脉狭窄、他汀类药物、血清LP-PLA2是影响终点事件的重要危险因素。见表2。

2.4 血清LP-PLA2水平对终点事件的预测价值 绘制ROC曲线，血清LP-PLA2水平预测终点事件发生的AUC为0.817(95%CI为0.773～0.855)；以228.2 μg/L为最佳截断值，血清LP-PLA2预测终点事件发生的灵敏度、特异度、准确度分别为69.77%、83.07%、81.49%。

表2 影响终点事件关系的Logistic多因素分析

3 讨论

TIA和轻型卒中是常见的脑血管事件，约占急性缺血性脑血管病住院患者的38%。患者临床症状轻型，但早期复发加重风险较高，是重要的临床“卒中预警”事件。研究显示，有接近30%的脑卒中患者在发病前存在TIA症状，而TIA发生后90 d内进展为脑卒中的发生率高达10%；轻型卒中经过规范化治疗和卒中管理，仍有11.5%的患者短期出现卒中复发加重[7]。本研究结果显示，TIA和轻型卒中内90 d内终点事件发生率为11.88%，与有关研究一致。提示探讨影响TIA和轻型卒中病情进展的风险并进行积极有效地干预对减少致残性卒中的发生具有重要意义。但是，目前尚无简单有效的生物标志物对TIA和轻型卒中治愈后终点事件的发生进行早期有效预测。

动脉粥样硬化是TIA、轻型卒中及致残性卒中的主要病理基础，炎症反应是动脉粥样硬化发生发展的核心因子，炎症反应参与动脉粥样硬化的形成、斑块破裂、血栓形成进而引发卒中。LP-PLA2是由血管内膜中的巨噬细胞、T细胞和肥大细胞分泌的具有血管特异性的炎症标志物，在易损斑块纤维帽巨噬细胞中强表达，其诊断血管炎症的特异性高于传统炎症因子C反应蛋白(CRP)，且不受肥胖等因素影响。有研究者随机抽取≥55岁居民1 820例测定LP-PLA2活性，显示在调整传统因子CRP后，LP-PLA2水平位于最高四分位数的患者缺血性脑卒中水平升高[8]。另有多个大型研究均显示，LP-PLA2水平升高与缺血性卒中存在相关性[9～11]。目前，血清LP-PLA2水平与急性血管事件复发风险的相关性研究较少，且多为小样本研究。Cucchiara等[12]对167例TIA患者的研究显示，LP-PLA2与复发性卒中和死亡存在相关性；Delgado等[13]研究显示，LP-PLA2水平与30 d内脑血管事件复发相关。本研究结果显示，血清LP-PLA2水平升高是TIA和轻型卒中治愈90 d内终点事件的风险因素，与上述研究结论一致。目前，关于血清LP-PLA2水平预测终点事件发生风险的参考区间尚未有一致标准。国内《脂蛋白相关磷脂酶A2临床应用专家建议》参考国外研究建议将LP-PLA2<200 μg/L定义为正常水平，200～223 μg/L定义为中度升高，≥223 μg/L定义为明显升高，本研究采用ROC曲线确定血清LP-PLA2预测TIA和轻型卒中治愈90 d内终点事件发生的最佳截断值为228.2 μg/L，与国内指南223 μg/L明显升高的界值基本一致。提示在未确定本地区血清LP-PLA2界值的情况下，可借鉴采用国内专家建议LP-PLA2明显升高的区间值。LP-PLA2水平明显升高的TIA和轻型卒中治愈患者90 d内终点事件的发生风险显著增高。

血液中的LP-PLA2主要与低密度脂蛋白结合。理论上降低血液LP-PLA2水平、减少局部炎症反应及巨噬细胞凋亡、稳定动脉粥样硬化斑块，可减少血管事件的发生率。但近年来临床研究显示，应用LP-PLA2选择性抑制剂(如darapladib)并未使所有冠脉疾病患者明显受益[14]。提示LP-PLA2可能仅仅是动脉粥样硬化斑块不稳定的标志，在动脉粥样硬化血栓事件中可能并不发挥全部病理生理作用。他汀类药物可通过调脂、抗感染、抗氧化应激、抗动脉粥样硬化、抑制斑块内血管新生及改善血管内皮功能，延缓动脉粥样硬化进展，稳定易损斑块及防止血栓形成的作用。本研究结果显示，他汀类药物治疗是TIA和轻型卒中90 d内终点事件的保护性因素。对临床因素进行平衡后，他汀类药物治疗和LP-PLA2水平升高未显示出重叠，说明他汀类药物对TIA和轻型卒中患者90 d内终点事件的保护性作用独立于LP-PLA2水平升高。提示即使血清LP-PLA2未明显升高的患者，采用他汀类药物治疗仍可降低终点事件的风险。