DWI、DCE-MRI对局部进展期直肠癌新辅助放化疗疗效的预测价值

郭素引，康立清，刘凤海

(沧州市中心医院，河北沧州 061000)

术前新辅助放化疗(nCRT)结合全直肠系膜切除术(TME)是目前局部进展期直肠癌(LARC)的规范疗法。术前nCRT对敏感患者可使肿瘤体积缩小、临床降期甚至达到病理完全缓解，减少复发及转移，还可增加直肠癌TME的手术机会和提高保肛成功率[1]；但对不敏感患者，可能延误手术时机，增加远处转移风险。因此，如何术前预测直肠癌nCRT疗效至关重要，磁共振弥散加权成像(DWI)和动态增强磁共振成像(DCE-MRI)技术为此提供了有效工具[2]。本研究选择拟行nCRT治疗并拟于nCRT后4～6周行TME的LARC患者，进行nCRT前后不同时点的MRI检查，评价DWI和DCE-MRI技术预测LARC术前nCRT可否降低T分期的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集沧州市中心医院2015年1月～2017年7月拟于nCRT后4～6周行TME治疗的LARC患者资料。纳入标准：结肠镜病理证实为原发性中下段直肠腺癌；MRI分期为局部进展期(T3或T4期，任何N分期)直肠癌；既往未接受过任何抗肿瘤治疗。最终入组患者30例，其中男17例、女13例，年龄33～80岁、中位年龄65岁。本研究经本院医学伦理委员会同意，所有患者签署知情同意书。

1.2 MR检查方法 所有患者分别于nCRT前1周内(nCRT前)、nCRT后1周(nCRT后)、TME术前1周内(TME前)行盆腔MRI检查。采用美国GE 750W 3.0T MR扫描仪和8通道相控阵腹部线圈扫描。主要成像参数中的轴位DWI(b值为1 000 s/mm2)：TR/TE=4 345 ms/最小值，FOV 400 mm×400 mm，层厚5 mm，层间距1.0 mm;DCE-MRI采用轴位容积超快速多期动态增强扫描序列：翻转角15°，TR=2.9 ms，TE=1.2 ms，层厚5.0 mm，层间距0 mm，FOV 380 mm×380 mm。对比剂采用Gd-DTPA，经高压注射器以3 mL/s的流速经肘静脉注射，剂量0.1 mmol/kg，单期扫描时间为5 s，第4期开始注入对比剂，在自由呼吸状态下60期不间断扫描，对比剂注射完毕采用20 mL生理盐水以同样的速率冲管。

1.3 图像分析与数据检测 将扫描图像采用专用软件进行后处理。①DWI表观扩散系数(ADC)值测量：使用Functool软件处理，在b值1 000 s/mm2DWI图像上勾画感兴趣区(ROI)。计算nCRT后ADC值增长率[(nCRT后ADC值-nCRT前ADC值)/nCRT前ADC值]。②DCE-MRI参数测量：使用Gen IQ软件，经工作站进行运动校正，选择动脉输入函数(AIF)基于模型。③肿瘤ROI选择：在DWI、Ktrans伪彩图上选取病灶实质部分最大、强化最明显的区域，避开肠腔、伪影、坏死和血管。在某些残留肿瘤无法确定边界的情况下，ROI则置于nCRT前MRI图像所示的相应肿瘤床区域。重复测量3次，取平均值。

1.4 疗效评价 依据美国癌症联合会(AJCC)TNM分期标准[3]，将术后肿瘤病理T分期与nCRT前T分期比较，T分期降低者定义为T-降期组，T分期不变或升高者定义为T-未降期组。由于术前无法获得病理分期，本研究nCRT前T分期以MRI的T分期为准。

2 结果

30例患者中，T-降期组和T-未降期组分别为19、11例。

2.1 两组不同时点ADC值比较 nCRT前、nCRT后、TME前，T-降期组和T-未降期组ADC值均逐渐升高(P均<0.05)，见表1。两组肿瘤不同时点ADC值两两比较差异均无统计学意义，见表1。T-降期组nCRT后肿瘤ADC值的增长率(18.95%)高于T-未降期组(9.55%)，差异有统计学意义(Z=-2.819，P=0.005)。

表1 T-降期组和T-未降期组不同时点ADC、Ktrans值比较

注：与本组nCRT前相比，△P<0.05；与本组nCRT后相比，▲P<0.05；与T-未降期组同时点相比,*P<0.05。

2.2 两组不同时点Ktrans值比较 nCRT前、nCRT后、TME前，T-未降期组肿瘤Ktrans值呈先升高后降低趋势(P均<0.05)，见表1。nCRT前，T-降期组肿瘤Ktrans值高于T-未降期组(t=-2.454,P=0.020)；两组nCRT后及TME前肿瘤Ktrans值比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。nCRT后两组间肿瘤Ktrans值增长率分别为14.53%、17.18%，两组比较差异无统计学意义(Z=-0.796,P=0.426)。

2.3 ADC值、Ktrans值在LARC患者nCRT疗效早期评价中的作用 以LARC患者nCRT后肿瘤ADC值增长率15.1%为临界值，预测nCRT可降低T分期的敏感性、特异性分别为73.7%，81.8%，ROC曲线下面积为0.813(95%CI：0.662～0.965)。以LARC患者nCRT前肿瘤Ktrans值1.17/min为临界值，预测nCRT可降低T分期的敏感性、特异性分别为73.7%，72.7%，ROC曲线下面积为0.775(95%CI：0.583～0.968)。nCRT后肿瘤ADC值增长率和nCRT前肿瘤Ktrans值预测nCRT可降低T分期的诊断效能比较，差异无统计学意义(Z=-1.000，P=0.317)。两者联合敏感性为93.1%。

3 讨论

LARC患者术前nCRT可使15%～30%患者达到完全病理缓解，接近50%患者可达到部分缓解，其他无效[4]。病理学分期对判断患者预后非常重要，但只能在手术后进行评估，无法在新辅助治疗过程中进行预测，从而导致临床过度治疗或治疗不足。因此，术前无创性评价nCRT疗效对于直肠癌的精准、个性化治疗具有重要意义。本研究对DWI和DCE-MRI预测LARC患者nCRT后疗效的价值进行了探讨。

DWI是利用磁共振检查对运动监测敏感的基本特性，对活体水分子运动进行测定，其ADC值可以定量反映组织中水分子扩散运动的情况，ADC值越大代表水分子弥散运动越自由。影响ADC值变化的因素较多，包括细胞间质的改变、细胞密度与排列、细胞核质比例等[5,6]。本研究结果显示，nCRT前T-降期组肿瘤ADC值低于T-未降期组，认为治疗前的ADC值高与肿瘤坏死有关,而肿瘤坏死组织多则为乏血供肿瘤,放化疗敏感性也差，这与既往研究[7]近似。但与Dzik-Jurasz等[8]研究结果不同的是，本研究差异未达到统计学意义，可能与两者样本量、入组标准的差异等有关。所以，LARC放化疗前肿瘤初始ADC值与肿瘤放化疗疗效间的关系还需今后进一步研究明确。本研究还发现，T-降期组nCRT后的ADC值增长率明显高于T-未降期组，因此笔者用ADC值增长率作为诊断是否降期的指标，结果显示nCRT后ADC值增长率为15.1%时对预测nCRT可降低T分期具有一定诊断价值，这一结果与孙应实等[3]研究结果类似。这种ADC值变化程度的不同原因可能为，T-降期组肿瘤细胞在新辅助治疗后发生坏死、凋亡多于T-未降期组，细胞外间隙增大，因此水分子活动更加自由。有学者认为治疗后第1周，肿瘤血管通透性增加，细胞外水分子增多是ADC值增高的主要原因。而治疗1周后，随着细胞毒性水肿、肿瘤组织内纤维化的出现，细胞外水分子减少，细胞内水分子弥散受限，所以ADC值反而下降，因此治疗第1周可以作为有效的监测时间点[3,9]。本研究显示，在新辅助治疗前后ADC值的变化可对肿瘤的降期做出预测。

DCE-MRI检查是通过反映肿瘤血管结构的异常来评估肿瘤nCRT疗效。肿瘤血管生成是恶性肿瘤发生、增殖、侵袭乃至转移的基础，与肿瘤的分期具有很强相关性。肿瘤新生血管不具备正常的动脉、毛细血管及静脉，从形态、功能上都不同于正常血管。主要表现为紊乱、广泛吻合的血管网、血管池，血管壁内皮不完整和小静脉扩张等，这些形态学改变导致肿瘤血管通透性和血流灌注的增加。DCE-MRI可在活体、无创地评价肿瘤血管通透性及血流灌注的异常，从而指导肿瘤的分期，因此成为直肠癌nCRT疗效研究的热点。DCE-MRI成像各参数中，最有意义的是Ktrans值，它代表单位时间内单位体积组织中血液进入血管外、细胞外间隙的对比剂量，单位是/min。一般恶性程度越高的直肠癌，血管通透能力越强，Ktrans值也就越高。本研究发现，nCRT前T-降期组Ktrans值显著高于T-未降期组，提示化疗药物更容易进入通透性高的血管，并且通透性高的血管具有更好的氧合能力和放射敏感性，与既往研究[10～14]结果相似。但DeVries等[15]的研究结果与此相反，其研究结果显示有效组Ktrans值较无效组低。这种差异可能与入组直肠癌患者的差异(患者处于临床T3分期)及疗效评价标准(其研究定义术后病理未侵犯直肠系膜者为nCRT有效)不同有关。本研究以nCRT前Ktrans值1.17/min为临界值，发现其对预测nCRT可降低T分期具有一定诊断价值，这与童彤等[14]研究显示结果相似，其依据术后病理结果将患者分为病理完全缓解(pCR)组和非pCR组，以新辅助放化疗前Ktrans值0.66/min鉴别pCR组和非pCR组，预测疗效为pCR的敏感性和特异性分别为75.0%、96.2%，ROC曲线下面积为0.837。本研究与其结果差异可能与参数后处理方法、分组标准、研究人群范围不同有关，且nCRT敏感性可能还受其他因素影响。Lim等[10]对直肠癌nCRT后2周时Ktrans值的变化进行研究，发现T-降期组与T-未降期组治疗后Ktrans值均较治疗前增加，但均无统计学差异，建议采用更早时间点进行研究(nCRT后1周)。但本研究结果显示，nCRT后1周两组Ktrans值的差异亦无统计学意义。

总之，DWI、DCE-MRI可以从不同角度反映直肠癌病理改变的差异及nCRT前后的变化，本研究发现nCRT后ADC值增长率和nCRT前Ktrans值对预测直肠癌nCRT疗效具有中等诊断价值。两者联合可提高诊断T分期降低的敏感性。但本研究仍有局限性：样本量较少，用ROC曲线获得阈值来预测T分期降低与否的代表性不够，有待于今后扩大样本量进一步研究；肿瘤的非均质性特点及MRI功能成像参数测量兴趣区选择的人为因素干扰，使研究所得阈值的可重复性受到限制；MRI分期存在过度分期或分期不足的可能性，可能导致选择偏倚。