达托霉素治疗革兰氏阳性菌引起的左心心内膜炎疗效

杨丽娟 刘弋戈

作者单位：厦门大学附属心血管病医院药学部，福建 厦门 361004

尽管现代医学不断进步，感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）仍然是高致残率和高致死率的疾病。革兰阳性细菌在所有引起IE的细菌中所占比例可高达80%[1]。检出率最高的是金黄色葡萄球菌，其次是草绿色链球菌和凝固酶阴性葡萄球菌[2-4]。头孢唑啉和万古霉素等药物经常用来治疗革兰氏阳性菌感染引起的心内膜炎，但是这些药物相对起效较慢，副作用较多，近年来研发了一种新的治疗革兰氏阳性菌的药物—达托霉素[5]。达托霉素被批准用于治疗金黄色葡萄球菌导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染，但对于左心感染性心内膜炎的研究较少。本文回顾性分析了11例使用达托霉素治疗的左心心内膜炎患者的临床资料，旨在进一步为左心感染性心内膜炎的安全用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析在2016年12月—2018年12月期间，经改良杜克标准诊断为左心感染性心内膜炎，且微生物培养出革兰氏阳性菌的患者11例。所有患者都曾接受过其他抗生素治疗，但治疗无效或有较严重的副作用，最后改用达托霉素进行治疗。

1.2 方法

所有病例达托霉素均采用6 mg/kg的给药方法，肾功能正常的患者一般输液时间在30 min以内，所有患者的抗感染疗程在4周以上。研究人员收集患者的临床数据，包括一般情况、危险因素、感染部位、病原体、使用达托霉素前的抗生素治疗方案、有无手术、不良反应等。

1.3 疗效评估

临床疗效评价：依照2014年国家药品食品监督局（CFDA）颁布的《抗菌药物临床试验技术指导原则》[6]评价临床疗效。疗效评价分为临床治愈和临床无效。细菌学疗效按细菌清除（治疗后无致病菌生长）、未清除（治疗后原致病菌仍存在）来评定。不良反应评价：安全性评价按WHO国际药物监测中心可疑不良反应指标分为“肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和无关”评定，前3者计为药物的不良反应。

2 结果

患者年龄为50～77岁，平均年龄（69.6±7.8）岁，其中男性7例（占64%），女性4例（占36%）。患者曾进行过牙科手术及有过中心静脉置管等侵入性操作为IE的高危因素，3例IE没有发现任何危险因素。在培养出的致病菌里面耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）占45.5%、链球菌占18.2%和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）占36.4%，药敏结果均对达托霉素敏感，11例均为其他抗生素治疗后改为达托霉素（100%），菌血症血培养持续的时间平均为9 d。在患者换药的原因中，因使用万古霉素血清肌酐水平升高的有3例（27%），万古霉素血药谷浓度不达标1例（9%），万古霉素敏感性下降（MIC＝2）1例（9%），因治疗失败而更换的6例（55%）。使用替考拉宁治疗的2例患者均因发热症状无改善治疗失败而改为达托霉素治疗。11例病例中有10例患者健康出院，其中5例因心力衰竭经外科手术治疗（45%），术后有1例因多脏器功能不全而死亡，接受手术后的患者使用达托霉素的疗程为8～30 d，平均疗程在21 d。赘生物培养中只有1例患者培养出来，被证实是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。

11例患者在接受达托霉素治疗后均未观察到明显的副作用，且耐受性较好。虽然无症状的血清CPK水平增加（比正常水平高出1倍左右）是达托霉素最常见的副作用，但在我们研究的这些患者在治疗期间CPK均在正常范围之内。对患者的特点，接受的治疗，及临床病程等进行了总结见表1、表2。

表1 感染性心内膜炎病例的临床特征

表2 感染性心内膜炎病例的治疗和结局

3 讨论

近年来在治疗革兰氏阳性菌方面的药物并没有新的研究进展，β-内酰胺类抗生素仍然是治疗的基石。而万古霉素则是最常用的替代治疗药物，近年来的文献主要集中报道万古霉素在革兰阳性菌治疗里的应用[7-8]。而达托霉素由于对甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）、甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）、万古霉素中介耐药金葡菌（VISA）甚至万古霉素耐药的金葡菌（VRSA）都有较好的作用也成为近年来关注的热点[9-10]。达托霉素的杀菌效应具有浓度依赖性，在体外与其他抗生素具有协同作用，对细菌的细胞膜具有高穿透性的特点，主要分布在血流丰富的脏器[11-12]。

万古霉素MIC值的升高可能导致在革兰氏阳性感染中的治疗失败，也会引起达托霉素MIC值的升高，但其临床意义还不是很清楚[13]。Das等[5]报道在万古霉素治疗失败的患者中并没有发现使用达托霉素治疗也失败的例子。本研究中患者从万古霉素转换成达托霉素进行治疗，主要原因是由于万古霉素不良反应的出现。肌病是达托霉素被报道的主要不良反应，主要表现为头痛、乏力和血清CPK水平的升高。在Fowler等[14]的研究中，以菌血症和感染性心内膜炎为研究对象，达托霉素治疗组CPK水平升高6.7%，而对照组CPK水平升高0.9%，但是在随后的治疗期间会恢复正常。达托霉素还有少见的不良反应如横纹肌溶解，感觉异常和可逆麻痹，这些不良反应的发生率＜1%[14]。据报道[15]，达托霉素也会引起严重的嗜酸性粒细胞肺炎，和没有肺炎但是有嗜酸性粒细胞的增高。在我们观察的病例中在使用达托霉素后并没有出现CPK水平的增高，但是经常有出现恶心、头痛等症状，在随后的治疗过程中一般会自行缓解，并无观察到其他的不良反应。

由于目前金黄色葡萄球菌是感染性心内膜炎的主要致病菌，而达托霉素不管是从经验性治疗还是MSSA和MRSA的针对性治疗，都是一个很重要的药物。本研究的结论说明达托霉素可成功用于左心心内膜炎，且无明显的副作用。本研究的局限性在于为回顾性研究和无对比设计，且病例数较少，尚需进一步积累临床经验。