经皮神经电刺激疗法辅助治疗阿片类药物镇痛不全骨转移癌痛临床疗效观察

杜伟斌，鲍关爱，沈福祥*，胡华辉，陈荣良，全仁夫

癌痛（尤其是中重度）逐渐成为癌症患者生存质量进一步下降的原因之一。目前约有40%早中期和90%晚期癌症患者在经历着中重度疼痛［1］。在所有恶性肿瘤患者中，尤其是肺癌、乳腺癌、前列腺癌中，60%～80%患者会发生骨转移并产生灾难性疼痛［2-4］。世界卫生组织（WHO）癌症三阶梯止痛治疗原则由来已久并发挥了巨大作用，以吗啡为代表的强阿片类药物在第三阶梯，对中重度癌痛效果显见，但仍有40%～60%的癌痛患者顾虑药物不良反应等使癌痛得不到充分控制［5-7］。 针刺镇痛机制已被广泛研究及普遍认同，近年来其在辅助控制癌痛方面的作用也逐渐被考证。美国国家综合癌症网络（NCCN）成年人癌痛指南将针灸、经皮神经电刺激疗法（transcuataneous electrical nerve stimulation，TENS）结 合 药物治疗作为癌痛综合干预措施之一［8］。然而，目前国内外对TENS在临床癌痛领域的报道尚少。本研究在阿片类药物镇痛基础上，加用TENS辅助治疗骨转移癌痛，并分析其疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年9月—2018年5月在浙江中医药大学附属江南医院和浙江省肿瘤医院住院治疗的骨转移癌痛患者48例，按随机数字表法将其分为阿片类药物组和联合治疗组，每组24例，患者在治疗过程中不被告知自己的分组情况，治疗中及治疗后均由不知分组情况的课题成员进行疗效评价和随访。纳入标准：（1）年龄18～80岁；（2）预期寿命3个月以上；（3）符合癌症诊断标准［9］，有明确的疼痛部位；（4）意识清楚，生命体征平稳，卡氏评分（Karnofsky评分，KPS评分）≥60分［10］；（5）血常规、心、肝、肾功能无严重异常；（6）无智力及精神障碍，语言表达能力正常，对自身疼痛及一般状况有判断能力，能正确评价疼痛及生活质量等；（7）患者本人或亲属签署知情同意书。排除标准：（1）明确诊断与癌症无关的疼痛；（2）入组前1个月内接受放化疗、靶向治疗、椎体骨水泥灌注、神经阻滞；（3）伴有呼吸抑制、活动性脑血管疾病及精神性疾病或有严重认知缺损；（4）对阿片类药物过敏；（5）正在参与影响本研究结果评价的其他临床试验；（6）研究期间出现新的骨转移癌痛。

1.2 诊断标准 （1）符合国际抗癌联盟（International Union Against Cancer，UICC）肿瘤诊断标准（参考《UICC临床肿瘤学手册（第8版）》［9］）。经病理学和/或细胞学诊断，或影像学结合特异性肿瘤标志物诊断为恶性肿瘤；（2）伴有疼痛，且经X线、CT、磁共振成像（MRI）或发射型计算机断层扫描仪（ECT）等相关检查证实疼痛为直接由转移性肿瘤引起。

1.3 治疗方法 阿片类药物组：只接受阿片类药物治疗，不给予TENS治疗。过程中如患者出现暴发痛，则及时调整阿片类药物，尤其24 h内出现3次暴发痛时，阿片类药物需做重新调整增量。联合治疗组：在使用阿片类药物止痛同时于治疗第1天开始给予TENS。穴位选取：（1）大杼穴：第一胸椎棘突下，旁开1.5寸；（2）肾俞穴：第二腰椎棘突下，旁开1.5寸；（3）足三里穴：外膝眼下3寸，距胫骨前缘一横指；（4）三阴交：足内踝尖上3寸，胫骨内侧缘后方。具体操作：患者取侧卧位，穴位局部皮肤常规消毒，将电极片贴于相应区域，连接JC512-HANS100A（北京百万电子科技中心）经皮神经电刺激仪，下肢和腰背部各连接一对电极，1次/d。参数设置：疏密波，频率2/100 Hz，电流强度以患者耐受为界。时间及疗程：每组穴位治疗30 min/次，1次/d，7次为1个疗程，治疗4周。

1.4 疗效观察 （1）观察指标：采用简明疼痛评估量表评分、等效吗啡用量、暴发痛发作次数及药物不良反应等综合比较有效性和安全性。（2）疼痛评估：采用简明疼痛评估量表，由研究人员分别统计治疗前、治疗2周和4周后最剧烈疼痛、最轻微疼痛、平均疼痛、目前疼痛评分4个项目，每项0～10分，0～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。（3）等效吗啡用量：由研究人员记录治疗前、治疗2周和4周后阿片类药物用量。等效吗啡用量换算：4.2 mg/72 h芬太尼透皮贴剂≈30 mg/24 h羟考酮≈20 mg/24 h肠外吗啡≈60 mg/24 h 口服吗啡。（4）暴发痛发作次数：由研究人员记录治疗前、治疗2周和4周后最后一天24 h内暴发痛发作次数。（5）药物不良反应：参考《抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准（WHO标准）》［11］及NCCN《成人癌痛临床实践指南（中国版）》［8］，主要评估恶心呕吐、便秘、头晕、嗜睡、瘙痒、呼吸抑制等不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据的分析。计量资料采用（±s）表示，两组间比较采用t检验，同组间不同时间比较采用单因素方差分析；计数资料用相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者性别、年龄、原发肿瘤类型、疼痛程度（未服用任何止痛药）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between two groups

2.2 两组简明疼痛评估量表评分比较 两组治疗前最剧烈疼痛、最轻微疼痛、平均疼痛、目前疼痛评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗2周、4周后最剧烈疼痛、平均疼痛、目前疼痛评分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；最轻微疼痛评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗2周、4周后最剧烈疼痛、平均疼痛、目前疼痛评分低于同组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗2周、4周后最轻微疼痛评分与同组治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

表2 两组治疗前后简明疼痛评估量表评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of Brief Pain Inventory between two groups before and after treatment

表2 两组治疗前后简明疼痛评估量表评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of Brief Pain Inventory between two groups before and after treatment

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 最剧烈疼痛 最轻微疼痛 平均疼痛 目前疼痛治疗前 治疗2周后 治疗4周后 治疗前 治疗2周后 治疗4周后 治疗前 治疗2周后 治疗4周后 治疗前 治疗2周后 治疗4周后阿片类药物组24 3.11±0.292.33±0.25a2.45±0.29a1.50±0.201.40±0.131.45±0.202.13±0.201.33±0.19a1.88±0.17a1.96±0.291.54±0.19a1.71±0.15a联合治疗组 24 2.96±0.252.18±0.22a1.52±0.19a1.41±0.151.34±0.111.38±0.122.02±0.201.24±0.10a1.08±0.14a1.85±0.161.41±0.17a1.04±0.13a t值 1.919 2.207 12.930 1.764 1.728 1.470 1.905 2.054 17.794 1.627 2.498 16.536 P值 0.061 0.032 〈0.001 0.084 0.091 0.148 0.063 0.046 〈0.001 0.110 0.016 〈0.001

2.3 两组等效吗啡用量比较 两组治疗前等效吗啡用量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗2周、4周后等效吗啡用量高于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；且同期组间比较，联合治疗组等效吗啡用量低于阿片类药物组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 两组治疗前后等效吗啡用量比较（±s，mg/d）Table 3 Comparison of equivalent morphine dosage between two groups before and after treatment

表3 两组治疗前后等效吗啡用量比较（±s，mg/d）Table 3 Comparison of equivalent morphine dosage between two groups before and after treatment

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗2周后 治疗4周后阿片类药物组 24 77±15 95±17a 106±24a联合治疗组 24 74±16 84±15a 93±18 a t值 0.542 2.388 2.262 P值 0.590 0.021 0.028

2.4 两组暴发痛发作次数比较 两组治疗前暴发痛发作次数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗2周、4周后暴发痛发作次数少于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；且同期组间比较，联合治疗组暴发痛发作次数少于阿片类药物组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表4 两组治疗前后暴发痛发作次数比较（±s，次/24 h）Table 4 Comparison of the number of breakthrough pain between two groups before and after treatment

表4 两组治疗前后暴发痛发作次数比较（±s，次/24 h）Table 4 Comparison of the number of breakthrough pain between two groups before and after treatment

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗2周后 治疗4周后阿片类药物组 24 3.36±1.12 2.83±0.87a 2.44±0.46a联合治疗组 24 3.28±1.04 2.28±0.65a 1.56±0.32a t值 0.154 2.481 7.693 P值 0.878 0.017 〈0.001

2.5 两组药物不良反应发生率比较 两组患者在治疗期间阿片类药物不良反应主要包括恶心呕吐、便秘、头晕、瘙痒等，没有出现嗜睡、呼吸抑制等不良反应。联合治疗组恶心呕吐、便秘发生率较阿片类药物组降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组间头晕、瘙痒发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表5）。

表5 两组药物不良反应比较〔n（%）〕Table 5 Comparison of medication side effect between two groups

3 讨论

骨骼是晚期恶性肿瘤最常见的转移和受累部位，是仅次于肝、肺的第3个易发生肿瘤转移的器官，在晚期恶性肿瘤患者中约2/3合并骨转移［12-13］。而转移性骨肿瘤的主要临床表现就是中重度癌痛，其严重影响患者的生命健康和生活质量［14］。癌痛的临床分类为躯体、内脏、神经病理性疼痛。前两者疼痛为伤害感受性疼痛，常有准确的疼痛定位，内源性或外源性阿片类药物对这类疼痛具有很好的疗效。其疼痛的反应机制主要包括：全身或局部的炎性反应刺激、肿瘤本身压迫重要组织、损伤神经引起神经病理性疼痛、肿瘤浸润转移骨破坏等［15-16］。阿片类药物是WHO指南关于治疗癌痛的第三阶梯使用的药物［17］，其短效滴定和长效维持的个体化给药效果明显，得到公认。但是其可较多地引起恶心、便秘等消化道反应，长期使用还会产生成瘾性和耐受性，一定程度上会降低治疗的依从性。目前已有相关临床研究初步表明TENS可明显改善癌痛情况，且具有无明显不良反应和创伤性的优势［18-19］。本研究采用TENS联合阿片类药物治疗骨转移癌痛，观察其临床疗效。

本研究结果显示，两组治疗2周、4周后与治疗前比较最剧烈疼痛、平均疼痛、目前疼痛评分均有所下降，尤以最剧烈疼痛评分降低最为明显，说明2种镇痛手段均有效。而同期联合治疗组比阿片类药物组疼痛评分下降更明显，说明联合治疗组在不同疼痛模式发挥的作用更加显著。中医认为，不论是癌痛还是其他疾病引起的疼痛，其发病机制主要为“不通则痛”和“不荣则痛”两方面。前者由于不通外邪侵入机体，病邪交争于体内或结聚于脏腑经络，导致瘀阻经脉、闭塞凝聚或结块作痛。后者为肿瘤日久，邪气克伤正气，气血虚弱，无以营养经络、脏腑而持久疼痛。TENS长期以来被广泛应用于各种急性及慢性疼痛，其对67%的不同疼痛类型均有效［20］。大杼穴属手足太阳经交会穴，八会穴之骨会穴，全身精气汇聚之一，具有舒筋活络，清热解表，止痛健骨之功。肾俞穴属足太阳膀胱经，具有补肾助阳、缓解疼痛、强筋健骨的作用。本研究通过刺激大杼穴、肾俞穴，达到了辅助药物镇痛的目的。两组等效吗啡用量逐渐增加，但联合治疗组治疗2周和4周后，等效吗啡用量均低于阿片类药物组，说明联合治疗组能减少阿片类药物用量，使其提前进入镇痛维持量，即TENS辅助药物治疗可以缓解癌痛，减少等效吗啡用量。两组患者治疗2周和4周后，联合治疗组暴发痛发作次数少于阿片类药物组，不良反应发生率（尤其是恶心呕吐、便秘）也明显降低。足三里穴属足阳明胃之下合穴，本穴强壮保健、益气养血、活血化瘀、止痛和胃。三阴交属足三阴经交会穴，不仅能健脾益穴，也能养血安神、滋补肝肾。与大杼穴和肾俞穴四穴合用，经TENS有效干预，缓解了骨转移癌痛阿片类药物镇痛不全的局面。也降低了阿片类药物不良反应的发生率，尤其是恶心呕吐、便秘的发生率。

综上所述，TENS作为现代医学与中医的优势结合体，在安全性、无成瘾及不良反应方面优势明显。TENS联合阿片类药物治疗能有效减轻骨转移癌痛程度，并可减缓癌痛患者阿片类药物用量进程，同时降低不良反应发生率，有效性和安全性相对较高，治疗费用相对低廉、操作简便、患者依从性较好，可为中西医结合治疗骨转移癌痛提供新思路。但由于样本量尚小，远期效果还有待跟进，本研究还需完善。因此今后会进行大样本、多中心及作用机制等研究，并完善对患者治疗后的相关指标做进一步的统计。

作者贡献：杜伟斌、鲍关爱、沈福祥进行文章的构思与设计；沈福祥、全仁夫进行研究的实施与可行性分析；杜伟斌、鲍关爱、胡华辉进行数据收集、整理；杜伟斌、鲍关爱进行统计学处理，结果的分析与解释；杜伟斌撰写论文，对文章整体负责，监督管理；沈福祥、陈荣良进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。