结核性脑膜炎继发抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎一例报道及诊治思路分析

陈丹，张昀，周宝桐，关鸿志，曾学军*

结核性脑膜炎在我国并不少见，但结核性脑膜炎患者的脑脊液中抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体抗体阳性不多见，将有助于增加临床医师对结核感染模拟免疫疾病及抗NMDA受体脑炎等疾病的认识。本院收治的1例结核性脑膜炎继发抗NMDA受体脑炎的老年患者本身体质弱、基础疾病多，入院后新发急性脑梗死、肺部感染，病情复杂、变化迅速且凶险，经多学科合作、早期识别疾病并积极治疗后获得良好的临床结局，本文分析此例患者的诊治经过，希望有助于增加临床医师对类似疾病的诊治经验。

1 病例简介

患者，男，75岁，因“发热、头痛2个月”于2016-09-06收入北京协和医院。患者2016年7月开始午后发热，体温最高38.8 ℃，伴前额重度持续性头痛、食欲不振、乏力，无盗汗。自服氨酚咖匹林片症状可缓解，停药后再发。2016-08-10新发恶心、呕吐胃内容物，伴双侧听力及视力下降、饮水呛咳、吞咽困难、构音不清、步态不稳，向右前方倾倒，无口角歪斜、肢体无力等。外院血常规示白细胞计数（WBC）11.3×109/L（参考范围：3.5×109/L～9.5×109/L），中性粒细胞分数0.90（参考范围：0.50～0.75）。颅脑常规磁共振成像（MRI）：脑白质脱髓鞘。超声心动图：未见瓣膜赘生物。静脉抗感染治疗无效。2016-08-25本院门诊查结核分枝杆菌T细胞斑点试验（Tuberculosis bacillus T cell spot test，T-spot.TB）A+B：300+476斑点形成细胞/每106外周血单个核细胞（spot forming cells/106peripheral blood mononuclear cells，SFC/10S6MC）。布氏杆菌凝集试验（-）。补体、免疫球蛋白、抗核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、肌酶谱均未见明显异常。主动脉计算机断层成像血管造影（computed tomograph angiography，CTA）（见图1）：主动脉及其分支管壁多发粥样硬化改变，管腔内见附壁血栓；右侧锁骨下动脉起始段中重度狭窄。喉镜示左声带麻痹。自起病以来，无皮疹、关节痛、雷诺现象、口腔或外生殖器溃疡，精神、饮食欠佳，睡眠可，每2～5 d排稀糊便1次，小便正常。近2个月体质量下降5 kg。既往史：2型糖尿病、脑梗死（遗留双侧听力下降）、双眼老年性白内障。个人史：40余年吸烟及饮酒史。家族史：哥哥因脑梗死去世，母亲及弟弟因心肌梗死去世。入院体格检查：体温38.2 ℃，脉搏100次/min，血压98/55 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa），指尖血氧饱和度（未吸氧）96%；轮椅入室，浅表未及异常肿大淋巴结。右颈部及右锁骨上窝可闻及血管杂音，心肺无殊，肝脾不大，双足背动脉搏动弱。构音不清，四肢肌力Ⅴ级，双侧巴氏征阴性，脑膜刺激征阴性。

图1 主动脉CTAFigure 1 Aorta CT angiography examination

入院后仍存在饮水呛咳、吞咽困难，考虑误吸风险高，遂留置胃管肠内营养治疗。2016-09-07 2：00患者突发左上肢无力。左上肢近端肌力Ⅲ级、远端肌力Ⅰ级，肌张力减低，腱反射减弱；余肢体肌力同入院；双侧巴氏征阴性。颅脑CT平扫：右侧中脑、右侧额顶叶皮质下低密度影，未见颅内出血。颅脑常规MRI+T2*（见图2）：右侧颞叶、额顶叶分水岭区多发急性、亚急性梗死。诊断急性脑梗死，予阿司匹林200 mg， 1次/d（2周后减为100 mg，1次/d），阿托伐他汀、依达拉奉注射液及银杏叶提取物注射液治疗。2016-09-08腰椎穿刺，脑脊液压力190 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa）；脑脊液常规：无色透明，细胞总数204×106/L，白细胞总数46×106/L，单核细胞42×106/L，多核细胞4×106/L。脑脊液蛋白0.97 g/L，氯化物114 mmol/L，葡萄糖4.7 mmol/L。脑脊液细胞学提示淋巴细胞与中性粒细胞为主的炎症。脑脊液病原学检查（包括刚地弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒的免疫球蛋白M，细菌及真菌涂片和培养，淋球菌涂片，抗酸染色，墨汁染色，奴卡菌涂片）均阴性。脑脊液抗NMDA受体抗体（+）1:100；血抗NMDA受体抗体（-）。其他结果：血常规示WBC 7.7×109/L，中性粒细胞分数0.76，血红蛋白（Hb）132 g/L（参考范围：120～160 g/L），血小板计数（PLT）269×109/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）70 U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）86 U/L（参考范围：9～50 U/L）。红细胞沉降率（ESR）43 mm/1 h（参考范围：0～15 mm/1 h）。超敏C反应蛋白（hs-CRP）9.91 mg/L（参考范围：0～3.00 mg/L）。外周血G试验、隐球菌抗原、巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA、肥达外斐试验、血培养均阴性。脑电图：脑电活动弥散性减慢，各导联散见低-中波幅4～7 cps θ波及θ活动，不时亦可见低-中波幅2.0～2.5 cps δ波及δ活动，以右侧导联为主，额、颞区更显著，慢波前有时可见中等波幅尖波，后部导联未见肯定α活动，闭睁眼无明显变化。颞动脉超声未见异常。颅脑CTA（见图3）：头颈部动脉粥样硬化改变，多发管腔狭窄及闭塞（50%～70%：右颈总分叉处，右颈内起始段，左颈外起始段）；右侧锁骨下动脉及颈外动脉起始处重度狭窄；右侧椎动脉近中段管腔闭塞。胸部高分辨CT（见图4）：坠积性肺炎；肺门及纵隔多发小淋巴结。

图2 颅脑常规MRI+T2*Figure 2 Head MRI+T2* examination

图3 颅脑CTA显示中重度狭窄Figure 3 Cephalic and cervical artery CT angiography examination showed moderate to severe stenosis

图4 胸部高分辨CTFigure 4 High-resolution CT of the chest

经多学科讨论，考虑中枢神经系统症状系结核性脑膜炎所致可能性大，且继发抗NMDA受体脑炎可能，合并肺部感染。2016-09-08，开始口服异烟肼0.3 g，1次/d，乙胺丁醇0.75 g，1次/d，左氧氟沙星0.5 g，1次/d（肝功能恢复正常后加用利福平0.45 g，1次/d），抗结核及头孢美唑静脉滴注治疗肺炎；同时予静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）20 g，1次/d，治疗5 d，甲泼尼龙（MP）40 mg，静脉滴注，1次/d，治疗14 d（之后更换为泼尼松60 mg，口服，1次/d）；并予肠内营养乳剂肠内营养、补液、胰岛素降糖、脑血管病二级预防等治疗。2016-09-09体温恢复正常，头痛缓解，听力、构音、左上肢肌力逐渐恢复。治疗1周后复查腰椎穿刺，脑脊液压力80 mm H2O；脑脊液常规：白细胞总数34×106/L，单核细胞32×106/L，多核细胞2×106/L。脑脊液蛋白0.53 g/L。脑脊液NMDA受体抗体（+）1:100。复查喉镜提示左侧声带麻痹较前好转。出院后规律抗结核治疗1.5年，目前停药半年，糖皮质激素规律减量，目前停药近1年。未再发热、头痛，目前神清语利，双侧听力及左侧肢体肌力恢复至病前水平。末次随访时间为2018年10月。

最终诊断：结核性脑膜炎、继发抗NMDA受体脑炎可能，全身多发动脉粥样硬化症、急性脑梗死，肺部感染，2型糖尿病，双眼老年性白内障。

2 讨论

患者老年男性，病程2个月。临床主要表现为发热、头痛，伴恶心、呕吐，双侧听力、视力下降，饮水呛咳，吞咽困难，构音不清，步态不稳。入院次日突发左上肢肌力下降，颅脑MRI提示急性、亚急性脑梗死。脑脊液压力190 mm H2O，脑脊液白细胞总数轻度升高，以单核细胞为主，蛋白升高，抗NMDA受体抗体阳性。血抗NMDA受体抗体阴性，ESR升高，T-spot.TB阳性；多发动脉粥样硬化、动脉狭窄。有2型糖尿病及脑梗死病史，长期大量吸烟史，较强心脑血管事件家族史。

患者头痛，无精神、意识异常或抽搐，结合脑脊液常规生化特点，符合脑膜炎，而非脑炎；构音障碍考虑与左侧声带麻痹相关，声带麻痹、吞咽困难及饮水呛咳推测均为颅神经受累所致，经评估已除外局部肿瘤压迫，颅神经病变可用脑膜炎解释。脑膜炎病因可为感染、免疫或肿瘤性疾病。患者慢性发热、头痛，首选考虑慢性中枢神经系统感染，外周血T-spot.TB升高，脑脊液中白细胞总数升高且以单核细胞为主、蛋白及葡萄糖升高、氯化物降低，符合结核性脑膜炎特点。老年男性出现发热伴头痛，多发大动脉狭窄，应警惕巨细胞动脉炎，但该病经典头痛为头皮痛，与本例不符，且不能解释颅神经受累，患者血管狭窄为动脉粥样硬化斑块所致可能性大，而巨细胞动脉炎证据不足。影像学检查未见占位性病变，肿瘤或副肿瘤综合征诊断依据不足。综上，考虑为结核性脑膜炎。

此外，突发左上肢无力，结合颅脑CT及MRI，右侧颞、额、顶叶分水岭区多发急性脑梗死诊断明确，与右颈内动脉粥样硬化及狭窄、血压偏低脑灌注不足相关，而非血管炎性脑血管病变，后者病变血管分布弥漫。听力及视力变化不除外老年性改变参与其中。但是，如何解释脑脊液抗NMDA受体抗体 1:100高滴度阳性？

NMDA受 体 复 合 物 由3种 亚 基、7种 亚 型（NR1，NR2A、2B、2C、2D和NR3A、3B）组成，是一种与神经发育和大脑功能有关的谷氨酸受体，目前已发现多种抗NMDA受体抗体，包括作用于NR1亚基的抗Glu NR1 IgG、抗Glu NR1 IgM、抗Glu NR1 IgA和作用于NR2亚基的抗Glu NR2抗体。其自身抗体与多种疾病相关：自身免疫性脑炎、感染性脑炎、缺血性脑卒中、局灶癫痫、多发性硬化、精神疾病、副肿瘤性脑病、系统性红斑狼疮等［1-6］。不同疾病中抗体类型不同：抗Glu NR1 IgG是抗NMDA受体脑炎的作用抗体，是脑炎综合征发生的本质，对该病具有诊断价值［7］。本院采用欧蒙实验诊断制品公司（德国）的抗NMDA受体抗体（IgG）检测试剂盒（FAⅢM-3、FAⅡ2D-51），生物薄片组织来源为NMDA受体转染细胞。其检出的抗NMDA受体抗体即为抗Glu NR1 IgG。

抗NMDA受体脑炎是一种以精神行为异常、认知障碍、记忆力减退、癫痫发作、运动障碍、缄默、意识水平下降、自主神经功能障碍和中枢性低通气为主要表现的自身免疫性脑炎。最初被认为是与卵巢畸胎瘤相关的副肿瘤性脑病。但目前已有较多不伴肿瘤的病例出现，2012年以来，陆续有文献报道感染性疾病诱发的抗NMDA受体脑炎［1，8-10］，包括单纯疱疹病毒脑炎、乙型脑炎、支原体肺炎、流感、流行性腮腺炎、肠道病毒感染等。尚无结核感染诱发抗NMDA受体脑炎的报道。本例为结核性脑膜炎患者，脑脊液抗NMDA受体抗体高滴度阳性，其特殊之处为病程中并未出现抗NMDA受体脑炎经典症状。患者是否能诊断该病呢？

抗NMDA受体脑炎诊断分为疑诊和确诊，同时满足以下3条可疑诊：（1）3个月以内下列6种症状中至少有4种迅速出现：①精神/行为异常或认知功能障碍；②语言功能障碍（强制语言、语言减少、缄默）；③癫痫；④运动障碍、异动症、肌强直或姿势异常；⑤意识水平降低；⑥自主神经功能障碍或中枢通气不足。（2）至少下列1项实验室检查结果：①脑电图异常（弥漫性/局灶性慢波或无规则电活动、癫痫电活动或极度的6刷形波）；②脑脊液细胞增多或寡克隆带。（3）合理地排除其他疾病。如出现上述6组症状中的1种或多种，伴有Glu NR1 IgG抗体，排除其他可能的病因方可确诊［11］。该病病程分为5期：前驱期、精神症状期、无应答期、运动过渡期与逐渐恢复期，前驱期通常为5～14 d，如持续21 d以上被定义为前驱期延长。处于前驱期的患者可仅表现为头痛、发热、腹泻或上呼吸道感染症状。北京协和医院资料表明有部分患者前驱期长且仅有前驱期症状，缺乏抗NMDA受体脑炎经典神经精神症状，这些患者多有病毒性脑炎等前驱事件，相对较弱的免疫抑制治疗即可控制病情，早期识别、干预意义重大［12］。本例患者考虑属于该病中前驱期延长的类型，而结核性脑膜炎为其前驱事件，经过有效抗结核治疗及病程早期积极予IVIG及足量糖皮质激素干预后阻止病情进一步发展，故未出现脑炎表现。结合文献中对感染性疾病诱发抗NMDA受体脑炎原因的探讨［4］，分析结核感染后产生抗NMDA受体抗体的机制可能如下：（1）分子模拟：结核分枝杆菌可能与NMDA受体有相似成分，激活免疫识别，产生抗NMDA受体抗体；（2）感染破坏边缘叶，使NMDA受体足够多的表位暴露并激活免疫系统，导致抗体产生；（3）炎症破坏血-脑脊液屏障，额颞叶富含NMDA受体暴露，激活免疫系统产生抗体。

患者治疗要点讨论：（1）结核性脑膜炎：应积极足量足疗程抗结核治疗，结核性脑膜炎患者如脑脊液蛋白含量或白细胞总数较高，脑膜粘连风险较大，可考虑使用糖皮质激素减轻炎症粘连。规范抗结核治疗过程中应密切随诊中枢神经系统症状，如症状反复，尤其是新发脑炎相关症状，不能用结核感染解释时，应警惕抗NMDA受体脑炎进展可能。（2）患者继发抗NMDA受体脑炎可能，非肿瘤相关的抗NMDA受体脑炎一线治疗是糖皮质激素、IVIG和血浆置换，而目前疾病尚处于前驱期，针对感染继发抗NMDA受体抗体阳性而尚未出现脑炎症状的患者，抗感染同时是否应用糖皮质激素尚存争议，但在单纯疱疹病毒脑炎动物模型中，发现抗病毒同时应用激素治疗可改善预后［13］。另外，如错失早期干预良机，一旦进展至脑炎阶段，病情将极其凶险，从患者生命安全角度出发，值得早期干预，避免进展至脑炎阶段［14］。遂建议予MP 40 mg静脉注射，1次/d，患者高龄、存在现症感染、急性脑血管事件，使用糖皮质激素加重感染或心脑血管事件的风险较大，用药前应经患者及其家属充分知情理解并同意。此外，从抵抗感染、调节免疫方面考虑，建议同时应用IVIG 20 g静脉注射，1次/d，治疗5 d。（3）其他方面，予头孢美唑治疗坠积性肺炎；积极予脑血管病二级预防治疗；予鼻饲肠内营养、外周补液、胰岛素控制血糖等对症支持治疗，患者多发颈部及颅内血管狭窄，应注意维持血压稳定，避免再发脑灌注不足加重脑缺血。

此例患者的诊治过程启示如下：（1）抗NMDA受体抗体为抗NMDA受体脑炎发病的本质，除了可继发于肿瘤，亦可继发于多种感染性疾病，结核性脑膜炎患者脑脊液中亦可出现抗NMDA受体抗体。脑脊液抗NMDA受体抗体阳性，但临床尚无脑炎症状，考虑尚处于疾病前驱期，部分抗NMDA受体脑炎患者前驱期延长，甚至不出现典型脑炎症状，多有前驱事件，早期较弱免疫治疗即可控制病情。应重视对此类不典型患者的早期识别及干预，可改善预后。（2）结核性脑膜炎，继发抗NMDA受体脑炎可能，虽然尚处于前驱期，如不积极干预，进展至脑炎可能会出现灾难性的后果，建议在充分抗感染前提下，应积极应用免疫治疗。（3）当病情复杂、凶险时，应重视多学科合作在疾病诊治过程中的重要性，以期更早诊断和更精准的治疗，为患者争取最佳的预后。

作者贡献：陈丹进行文章的构思、设计及撰写论文；张昀、周宝桐、关鸿志、曾学军参与资料分析、解读，负责文章质量控制、修改、审校；曾学军对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。