42例甲磺酸阿帕替尼治疗多线化疗失败的晚期胃癌的疗效研究

赛福丁·柯尤木，王斌，唐勇

甲磺酸阿帕替尼片是新一代小分子血管内皮生长因子受体2（VEGF-2）酪氨酸激酶抑制剂，通过与细胞内VEGF-2的ATP结合位点竞争性结合，阻断VEGF结合下游信号传导，从而抑制VEGF刺激的内皮细胞增殖及迁移，阻断肿瘤血管生成，进而对肿瘤细胞的生长、增殖及转移发挥强大的抑制作用［1-2］。阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌被证实为安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，也是晚期胃癌标准化疗失败后，明显延长生存期的单药。同时，该药是胃癌靶向药物中唯一的口服制剂，可有效提高患者治疗的依从性，并明显降低治疗费用。因此，2014-12-13，中国自主研制的用于治疗晚期胃癌的小分子靶向药物甲磺酸阿帕替尼片获得国家食品药品监督管理总局批准上市。一系列的临床研究已证明，阿帕替尼用于二线治疗失败的晚期胃癌疗效显著［3-6］。但因上市时间较短，有关阿帕替尼的最佳给药方式、药物的剂量强度、用药终点、毒副作用程度、类型及有关防治措施等方面的探索尚有待于前瞻性的Ⅳ期临床研究进一步观察和积累证据。本研究分析接受含阿帕替尼联合替吉奥姑息治疗的晚期胃或胃食管结合部癌患者的临床资料，初步评价阿帕替尼联合替吉奥在治疗多线化疗失败后的晚期胃或胃食管结合部癌方面的临床疗效及安全性，以指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 （1）经病理学及影像学证实为晚期胃或胃食管结合部腺癌，至少有1～2个可明确测量的病灶。（2）美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分：0～2分，预计生存时间≥12周。（3）血尿常规、肝、肾功能正常，且无其他严重合并症。

1.2 一般资料 选取2015年1月—2016年11月新疆医科大学附属肿瘤医院收治的晚期胃或胃食管结合部癌患者42例，其中男28例，女14例；年龄53～70岁，平均年龄（59.8±9.7）岁；腹膜腹腔转移19例（45.2%），肝转移17例（40.5%），肺转移3例（7.1%）；19例患者ECOG评分为0～1分，23例患者ECOG评分为2分。患者均接受过多线多疗程化疗、待无效进展后才开始接受阿帕替尼单药或阿帕替尼联合替吉奥治疗，治疗周期至少达2个周期。本研究经新疆医科大学附属肿瘤医院伦理委员会批准。患者均签署知情同意书。

1.3 给药方法 ECOG评分0～1分者：阿帕替尼片850 mg，口服，1次/d，第1～28天，为1个疗程。ECOG评分2分者：阿帕替尼500 mg，口服，1次/d，第1～28天，为1个疗程；替吉奥40 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天。2个疗程复查CT评价疗效，当病情再次进展或出现难以耐受的毒副作用时停止用药。

1.4 远期疗效和毒副作用评价标准 毒副作用采用美国国立癌症中心常见毒性标准（NCI-CTC 3.0版）［7］进行评价。总生存时间指从患者开始使用药物至病情最终不可控制进展死亡为止。治疗期间监测血常规、肝肾功能、电解质、尿常规及凝血功能、血压，并详细记录体质量下降、皮肤、黏膜变化、腹泻、乏力等毒副作用情况［8］。

1.5 随访 随访至2017-01-01，经电话或门诊随访，每个月随访1次，随访率为100.0%，随访时间为2～14个月，中位随访时间为4个月。

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行数据处理，Kaplan-Meier法绘制生存曲线。

2 结果

2.1 42例患者生存情况 截至2017-01-01，31例（73.8%）患者死亡，11例（26.2%）患者存活。生存时间为5.53〔95%CI（4.20，6.86）〕个月（见图1）。

图1 42例胃癌患者总生存期Figure 1 Overall survival of advanced gastric cancer patients

2.2 毒副作用 42例患者在靶向治疗中均出现了不同程度的毒副作用。其中恶心呕吐16例（38.1%），乏力16例（38.1%），血压升高8例（19.0%），白细胞减少、血小板降低8例（19.0%），转氨酶升高4例（9.5%），其他如手足综合征、食欲下降、蛋白尿、四肢水肿、味觉减退、声音嘶哑、头痛、消化道出血等11例（26.2%）。其中1例出现Ⅲ级乏力，经停药、休息、营养对症治疗后恢复。1例因Ⅱ级血小板降低延迟使用阿帕替尼9 d。1例因Ⅱ级消化道出血停药。

3 讨论

胃癌是全球发病率极高的恶性肿瘤之一，2015年病死率已排在各类恶性肿瘤的第3位［9］。目前，晚期胃癌的一、二线标准化疗失败后或患者无法耐受化疗等情况下，仍无标准的可明确获益的三线治疗药物，致使晚期胃癌患者无法得到进一步抗肿瘤治疗，中位总生存期常不到1年［10-11］，阿帕替尼作为全球第一个被证实对晚期胃癌治疗安全有效的小分子抗血管生成靶向药物给这些患者带来了更多的选择与希望。当患者经历多方案多疗程化疗后，由于肿瘤细胞具有对抗化疗药物而产生多药耐药或无反应的特点，而导致化疗失败。研究表明，有30%～80%的恶性肿瘤在化疗阶段会出现多重耐药，形成多药耐药，与ABC转运蛋白及外排转运体P-gp密切相关，其过度表达会将不同结构及作用机制的抗肿瘤药物排到肿瘤细胞外［12］。阿帕替尼则通过抑制其外排作用使肿瘤细胞内药物不断积累，进而逆转肿瘤细胞的多药耐药，是ABC转运蛋白及外排转运体P-gp的有效抑制剂［13］。

目前大量相关的体内外实验也表明，无论使用阿帕替尼单药还是联用细胞毒类药物，在胃癌、肝癌、肠癌、肺癌等移植瘤模型上均有明确的抗瘤疗效，联合用药疗效会更显 著［2，14］。高金平等［14］研究阿帕替尼联合替吉奥胶囊治疗晚期胃癌患者，结果显示两药联合组与单药替吉奥组有效率分别为34.8%和26.7%。文峰等［15］进一步研究阿帕替尼联合奥沙利铂注射液和替吉奥胶囊治疗晚期胃癌疗效与安全性，更进一步表明阿帕替尼联合细胞毒类药物治疗晚期老年或体弱胃癌患者疗效确切、安全。LI等［5］开展的一项有关阿帕替尼Ⅱ期临床试验表明，阿帕替尼可明显延长二线治疗失败的晚期胃癌患者的生存时间，随后Ⅲ期临床试验结果显示，对比安慰剂组，阿帕替尼组可显著延长患者5年总生存期（6.5个月与4.6个月，P＜0.016）和5年无进展生存期（2.6个月与1.7个月，P＜0.000 1），并使疾病控制率接近50%［4］。本研究随访的42例晚期患者，无中位无进展生存期，中位总生存期为5.53个月，较LI等［5］研究生存期短，这可能与本研究中纳入患者肿瘤负荷普遍较高，样本量过小导致结果产生偏倚有关。阿帕替尼是国家食品药品监督管理总局批准上市的唯一用于晚期胃癌标准化疗失败后的三线靶向药物，若直接将阿帕替尼用于二线（一线失败后）治疗是否用药过早？而且与三线用药相比，不仅不能争取到更长的生存时间，而且毒副作用较重，生存质量也未得到改善，这样的选择是否本末倒置？另外，本研究虽纳入患者例数少，但阿帕替尼作为多线用药耐受性较好，为患者带来临床上的获益，值得继续推广和应用。这也与以往相关文献报道一致［16］，虽有样本量小的误差，但仍有一定的临床指导意义，期待更多样本的试验研究证实。

本研究中，患者出现的主要毒副作用表现为乏力（38.1%），考虑与阿帕替尼治疗过程中肿瘤细胞崩解坏死致机体消耗有关，也可能与晚期胃癌出现贫血、疼痛、抑郁等恶病质表现相关［17］，通常对于Ⅰ～Ⅱ级乏力仅需嘱患者绝对卧床休息，Ⅲ级乏力者给予适当补充营养，纠正贫血，调整药物剂量等处理后可明显好转。本研究中血压升高的发生率为19.0%，总结阿帕替尼既往Ⅲ期报告可得，高血压及手足综合征的出现与其疗效有着较为明确的相关性，这种现象与其他抗血管生成药物的报道相似，出现这些不良事件的受试者疗效可能更好。在整个治疗过程中每日监测患者血压，若血压异常或出现高血压导致的头晕、恶心等不适症状时嘱患者及时来院就诊，通常给予血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或二氢吡啶类钙通道阻滞剂降压后血压可得到良好控制。本研究中出现手足综合征的患者主要表现为手足麻木感、烧灼感，手指、足趾皮肤角化变硬及脱屑，其中1例伴有疼痛，经补充维生素B6、局部涂抹保湿润油膏等处理后可控制在耐受范围内，但在整体获益患者中未见明显的手足反应。随访的患者中4例转氨酶升高者均为发生肝继发转移的患者，除与阿帕替尼引起的药物性肝损害有关外，也可能是肝转移本身损伤肝功能所致，表现转氨酶升高的患者中有1例健在，目前仍在积极保肝治疗并定期监测肝功能。出现Ⅰ级蛋白尿患者4例，肾功能指标表现为正常，故未予以特殊处理，嘱患者定期监测尿常规、肾功能变化。Ⅱ级蛋白尿2例，已暂停药物治疗。本研究中，药物毒副作用发生多集中在Ⅰ～Ⅱ级，2例因毒副作用而停药。另外，据多项回顾性分析显示，行二、三线化疗的胃癌晚期患者仅分别占20%～50%、15%～30%，化疗的有效率低至19%～60%［18-19］。本研究结果可为后续的临床诊疗提供适当的参考，希望可适用于包括不可耐受化疗的更广泛的患者，以减轻治疗痛苦。

总之，阿帕替尼的毒副作用与已上市的同类小分子血管内皮生长因子受体抑制剂（VEGFR-TKI）的常见不良事件基本一致，而且通过减少剂量、适当延迟及相应的对症处理，大部分毒副作用尚可得到控制或达到可逆转效果。但作为一种新型靶向药物，关于其药物安全性及疗效的Ⅳ期临床试验（NCT02426034）仍在进行中，对其毒副作用的类型、程度、防治及阿帕替尼的疗效仍需要观察和积累证据，故使用时需要密切监测相关临床指标。本研究因病例样本量小，对于阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效及毒副作用虽不能具有代表性，但数据真实，记录明确，对进一步扩大样本量的探索试验可提供重要的线索。

作者贡献：唐勇进行文章的构思与设计，论文的修订，负责文章的质量控制及审校；赛福丁·柯尤木进行研究的实施与可行性分析，数据整理，统计学处理，结果的分析与解释，撰写论文，对文章整体负责，监督管理；王斌进行数据收集。

本文无利益冲突。