华蟾素胶囊和芬太尼透皮贴剂联合治疗肿瘤骨转移中重度癌痛的效果研究

杨森，赵华新，王朝昕，葛许华，陆媛，金花，薄小杰，张含之，马乐，潘莹，于德华*

骨转移癌常造成肢体功能破坏，甚至骨折、瘫痪，常出现无法耐受的剧烈疼痛，对常见的止痛效果不理想，是晚期恶性肿瘤最常见的并发症之一［1］。目前临床上多采用三阶梯镇痛、物理消融止痛、骨水泥填充等方法，但是传统的三阶梯镇痛效果会随肿瘤的生长而呈下降趋势，物理消融止痛、骨水泥填充等有创操作会加重晚期肿瘤患者身体的损害［2-3］。临床研究发现，大量晚期中重度癌痛患者用药过程中对药物产生耐受，从而显著降低疗效，或需加大剂量，但会出现难以耐受的不良反应，镇痛效果较差［4］。目前临床上芬太尼因不良反应少，镇痛疗效好，是用于中重度癌痛治疗的主要药物。华蟾素是中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍等蟾蜍科动物的全皮提取制剂，属我国自行研制的二类新药，已列为国家级中药保护品种并已广泛应用于临床。大量动物和临床试验研究证实华蟾素具有抗肿瘤、缓解癌痛、提高肿瘤患者生活质量等作用［5-7］。本研究旨在观察华蟾素胶囊和芬太尼透皮贴剂联合用于晚期中重度癌痛患者的临床疗效，以期为改善患者生活质量提供借鉴。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年4月—2018年6月由同济大学附属杨浦医院和上海市皮肤病医院各个临床科室收治的经病理学、影像学确诊的恶性肿瘤骨转移癌痛患者298例，其中男148例，女150例；年龄48～90岁，中位年龄75岁。纳入标准：（1）根据美国癌症联合委员会最新的分期标准—TNM分期系统第8版（TNM-8）划分为Ⅳ期［8］，并且已经通过细胞学或组织病理学证实的恶性肿瘤骨转移患者，有影像学可测量病灶；（2）患者均有中度、重度疼痛，视觉模拟评分（Visual Analogue Score，VAS）〉4分；（3）重要脏器功能正常，无衰竭现象；（4）患者预期生存时间〉3个月；（5）能接受并耐受口服药物治疗。排除标准：（1）严重呼吸道阻塞或呼吸抑制者；（2）合并严重的心、肝、肾功能障碍者；（3）意识障碍者；（4）药物过敏者；（5）精神疾病者。本研究经同济大学附属杨浦医院和上海市皮肤病医院伦理委员会审核，且患者签署知情同意书。

本研究意义：

癌痛是晚期恶性肿瘤患者的常见并发症，由于癌痛会随着肿瘤的扩散呈进行性加重，从生理、心理、精神、社会等各个方面严重影响着患者的生活质量。而癌痛类型当中恶性肿瘤骨转移引起的癌痛是最为顽固且剧烈的一种，临床上治疗较为困难。既往研究表明华蟾素在抗肿瘤和癌痛治疗方面取得了一定的效果，因此本研究初次探讨华蟾素联合芬太尼透皮贴剂在骨转移性癌痛上的治疗效果，从而为骨转移瘤患者的癌痛治疗提供新思路。

1.2 分组情况 所有患者采用双盲随机对照试验分为对照组和观察组。其中对照组151例，观察组147例。两组患者性别、KPS评分、病变部位、VAS比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组患者年龄、体质指数（BMI）比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 两组患者的一般资料比较Table 1 Comparison of general data between two groups of patients

1.3 治疗方法 观察组患者采用华蟾素胶囊联合芬太尼透皮贴剂治疗方案，华蟾素胶囊（250 mg/粒，陕西东泰制药有限公司，国药准字Z2005）口服，2粒/次，3次/d。芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）（含芬太尼4.2 mg/贴，西安杨森制药有限公司）贴于胸壁上方，1贴/72 h。对照组患者口服安慰剂联合芬太尼透皮贴剂贴于胸壁上方，1贴/72 h。7 d为1个疗程，连续使用4个疗程。

1.4 评价内容

1.4.1 VAS 分别于治疗前和治疗第7、14、30天评价VAS。0分，表示无痛；1～3分，轻度疼痛但不影响睡眠；4～6分，中度疼痛妨碍睡眠，需要服用止痛药物；7～10分，疼痛严重干扰睡眠和伴有自主神经功能紊乱和强迫体位，需要止痛 药物。

1.4.2 睡眠药物消耗量 分别记录治疗前和治疗第7、14、30天每24 h两组患者艾司唑仑用量。

1.4.3 生活质量评分 分别于治疗前和治疗第7、14、30天依据生活质量改善指标进行生活质量评估，包括食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解与配合、同事理解与配合、自身对癌症的认识、对治疗的态度、日常生活、治疗不良反应、面部表情共12个指标。每个指标按等级分为1～5分，总分60分，总分〈20分为生活质量极差，总分21～30分为生活质量差，总分31～40分为生活质量一般，总分41～50分为生活质量较好，总分51～60分为生活质量良好［9］。

1.4.4 止痛疗效评价指标 治疗第7天评价疼痛治疗效果，分为完全缓解，指与治疗前相比，疼痛完全缓解；部分缓解，指与治疗前相比，疼痛明显减轻；无缓解，指与治疗前相比，疼痛未减轻或有增强趋势。治疗有效率为完全缓解率+部分缓解率［10］。

1.4.5 不良反应 治疗期间记录患者出现的不良反应，包括头晕、嗜睡、胃肠道反应、便秘等。同时所有患者在治疗前和治疗第30天化验血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、电解质，并进行不良反应评估。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用非参数检验；计数资料的分析采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后VAS比较 治疗前，两组患者VAS比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗第7、14、30天，观察组VAS低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 两组患者治疗前后VAS比较〔M（P25，P75），分〕Table 2 Comparison of VAS before and after treatment between the two groups

2.2 两组患者治疗前后艾司唑仑用量比较 治疗前两组患者艾司唑仑用量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗第7、14、30天，观察组艾司唑仑用量小于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 两组患者治疗前后艾司唑仑用量比较（±s，mg/d）Table 3 Comparison of the usage of sulfolazepam between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后艾司唑仑用量比较（±s，mg/d）Table 3 Comparison of the usage of sulfolazepam between the two groups before and after treatment

组别 例数 治疗前 治疗第7天 治疗第14天 治疗第30天对照组1512.50±0.252.00±0.45 1.55±0.25 1.00±0.50观察组1472.50±0.551.50±0.25 1.00±0.35 0.50±0.25 t值 0.778 2.012 2.643 3.314 P值 0.196 0.041 0.039 0.031

2.3 两组患者治疗前后生活质量评分比较 治疗前两组患者生活质量评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗第7、14、30天，观察组生活质量评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表4 两组患者治疗前后生活质量评分比较（±s，分）Table 4 Comparison of QoL scores between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后生活质量评分比较（±s，分）Table 4 Comparison of QoL scores between the two groups before and after treatment

组别 例数 治疗前 治疗第7天 治疗第14天 治疗第30天对照组15126.5±2.927.9±1.8 34.2±2.8 36.8±1.9观察组14725.8±3.428.7±2.4 48.6±3.2 46.7±2.1 t值 0.873 -3.261 3.780 2.170 P值 0.372 0.001 〈0.001 0.041

2.4 两组患者治疗后疼痛缓解情况比较 治疗第7天，观察组治疗有效率为72.1%（106/147），高于对照组的49.7%（75/151），差异有统计学意义（χ2=15.729，P＜0.001，见表5）。

表5 两组患者治疗后疼痛缓解情况〔n（%）〕Table 5 Pain relief between two groups after treatment

2.5 两组患者治疗期间不良反应比较 治疗期间，观察组不良反应发生率为12.2%（18/147），其中胃肠道反应8例，便秘4例，头晕4例，嗜睡2例；对照组不良反应发生率为11.9%（18/151），其中胃肠道反应6例，嗜睡5例，头晕4例，便秘3例。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.007，P=0.932）。两组治疗后血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、电解质较治疗前均无明显异常。

3 讨论

恶性肿瘤骨转移引发的疼痛有别于实体肿瘤引起的癌痛，疼痛更加剧烈。有研究结果显示，骨转移瘤患者的爆发性疼痛发生频次较一般实体瘤高3～4倍，有30%的患者会出现不同程度的病理性骨折、神经症状等，在临床的治疗中也更为棘手［11］。近年来的研究显示华蟾素不仅具有抗癌作用，还具有镇痛作用。周磊等［12］通过华蟾素胶囊联合盐酸埃克替尼片可提高晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗效果，减轻癌痛程度，提高生活质量。大量实验研究也证明华蟾素胶囊对恶性肿瘤骨转移引起的中重度疼痛具有一定的止痛和缓解作用［13］。

为观察华蟾素胶囊联合芬太尼透皮贴剂的临床效果，本研究所纳入的患者多数为高龄，全身状况较差，对一般镇痛药物治疗效果不佳。本研究结果显示，华蟾素胶囊联合芬太尼透皮贴剂较单独使用芬太尼透皮贴剂治疗后第7、14、30天VAS降低，睡眠药物消耗量减少，表明两药联合具有协同镇痛的效果，改善患者的睡眠质量。与雷金华等［14］报道的观点相符。其可能的原因是：华蟾素可渗透进入骨肿瘤部位，通过降低肿瘤细胞或破骨细胞活性减轻骨质破坏。此外华蟾素中吲哚类生物碱也可直接作用于中枢神经系统，提高痛阈，从而达到止痛效果。芬太尼是一种阿片类中枢镇痛药，芬太尼镇痛活性主要与μ-阿片受体的相互作用有关。两药联合后镇痛效果增强可能与两个药物作用靶点不同，从而使得联合用药产生协同镇痛作用。本研究中患者两药联合镇痛治疗后疼痛改善，夜间睡眠好转，使得睡眠药物使用量减少。

本研究结果显示，治疗后两组患者生活质量评分较治疗前有所改善，其中观察组治疗后生活质量评分高于对照组。该结果表明，华蟾素胶囊联合芬太尼透皮贴剂的治疗安全有效，能够改善恶性肿瘤骨转移患者的生活质量。此外研究结果还显示，治疗后两药联合组即观察组的治疗有效率高于对照组，表明华蟾素胶囊联合芬太尼透皮贴剂治疗后能有效缓解肿瘤骨转移患者的癌痛，与王静等［15］研究结果相一致。

除此之外，两组患者治疗期间仅出现轻微的不良反应，包括头晕、胃肠道反应、便秘和嗜睡，两组患者治疗第30天的血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、电解质较治疗前均未出现明显异常。而且组间不良反应发生率无统计学差异，表明联合应用华蟾素胶囊并未增加不良反应的发生。相似的结论在国内的临床试验中亦可得到证实。郑翰林等［16］研究恶性肿瘤合并骨转移老年患者，结果显示放疗联合华蟾素治疗恶性肿瘤骨转移止痛效果明显，并且没有增加并发症和药物依赖性。分析其可能原因是，华蟾素的应用有效降低了伴随阿片类药物剂量增加所引起的不良反应，尤其是减少了呼吸抑制和药物成瘾性。

本研究采用严格的双盲、随机对照研究，对照组设置口服安慰剂，以排除患者和试验执行者心理暗示作用影响结果。本研究存在一些不足之处，例如不同类型的恶性肿瘤骨转移导致的癌痛性质可能有所差异，从而影响药物对癌痛治疗的效果。本试验未对患者进行长期随访，无法评估华蟾素胶囊与芬太尼透皮贴剂联合使用治疗癌痛的长期疗效。

综上所述，华蟾素胶囊联合芬太尼透皮贴剂具有协同镇痛的作用，可有效缓解中重度骨转移患者的疼痛，提高患者生活质量，且不增加不良反应，今后须进一步对恶性肿瘤进行类别分类，采用客观的量表及检查结果评价癌痛缓解程度，并对患者进行长期随访，以期更好地指导临床应用。

作者贡献：杨森、赵华新、于德华进行文章的构思与设计；杨森、王朝昕、葛许华进行研究的实施与可行性分析；薄小杰、马乐进行数据收集；金花、张含之进行数据整理；潘莹进行统计学处理；杨森、陆媛进行结果的分析与解释；杨森撰写论文；杨森、赵华新进行论文的修订；于德华负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。