2,3-二甲基吡啶合成研究

陈华平，周林军，王 佳，耿 宇

（安徽国星生物化学有限公司，安徽省杂环重点实验室，安徽马鞍山243100）

2,3-二甲基吡啶是重要的医药中间体,主要用于合成兰索拉唑和雷贝拉唑等用于治疗消化性溃疡的药物。我国是奥美拉唑、兰索拉唑和埃索美拉唑原料药的消费大国，但合成拉唑类原料药的医药中间体——烷基吡啶国内产量少，主要依赖进口，使得医药产品价格居高不下，制约了我国新型医药的开发与创新。

目前，2,3-二甲基吡啶主要源于醛氨法合成吡啶副产，但是由于其为吡啶的衍生物，和吡啶、其他烷基吡啶等拥有相近的化学性质，分离难度较大，尤其高纯度的分离，且所得的烷基吡啶不足以满足市场的需求，纯度也达不到医药级标准。有文献报道以吡啶或甲基吡啶为原料烷基化合成2,3-二甲基吡啶，但反应转化率较低，导致成本较高，不适合工业化生产。近年来，以直链化合物环化合成2,3-二甲基吡啶的研究已成为热点。

本文以丁酮和丙烯腈为原料，先缩合得到腈乙基丁酮，再以氧化铝负载的铂系催化剂在固定床反应器中合成2,3-二甲基吡啶，系统地研究了2,3-二甲基吡啶的催化合成工艺。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS1A 型熔点仪；Bruker DMX500Hz 型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS 为内标);Agilent 1100 型高效液相色谱仪。

丁酮、丙烯腈(上海凌峰化学试剂有限公司)；活性氧化铝载体(淄博恒环铝业有限公司)；2,3-二甲基吡啶工业品,纯度99.0%(北京华扬致成科技有限公司)；反应试剂均为化学纯。

1.2 腈乙基丁酮的合成

在三口烧瓶中加入144 g(2 mol)丁酮和0.5 g 饱和氢氧化钾的叔丁醇饱和溶液，低于10℃下,边搅拌边滴加53 g(1 mol)丙烯腈，滴加完后15℃～25℃搅拌2 h，用适量冰醋酸调pH 至中性，蒸出未反应完的丁酮和丙烯腈，冷却结晶，过滤除去不溶物，再减压蒸馏，收集96℃/8 mmHg 馏分，得纯度为99.0%的产物61.7g（57.6%）。

1.3 催化剂的制备

称取PdCl20.16 g、MClx0.32 g（M 为过渡金属），用去离子水配成溶液，加入装有γ-Al2O3的烧杯中，首先在40℃下浸渍24 h，然后升高温度，蒸去水份，110℃干燥至恒重，得到催化剂。

1.4 2,3-二甲基吡啶的合成

将制得催化剂装入反应器中，再填入石英砂和石英棉，在200℃下通入氢气对催化剂进行活化。活化完成后，用柱塞泵以1.0 mL/min 流速将腈乙基丁酮直接注入固定床反应器中，200℃预热后在催化剂存在下，在氢气氛围下环化合成2,3-二甲基吡啶。

2 结果与讨论

2.1 催化剂活性组分的影响

氧化铝负载的钯系催化剂对腈乙基丁酮环合制备2,3-二甲基吡啶具有较好的催化性能，研究发现，加入适当比例的其他过渡金属元素具有一定的助催化效果，能在一定程度上提高原料转化率和反应选择性。以γ-Al2O3为载体，粒径为0.3 mm，反应温度为230℃，反应压力为0.2 MPa，腈乙基丁酮∶氢气=1∶5 的条件下反应，得到的实验数据如表1 所示。

表1 不同金属助催化结果

由表1 可以看出，加入其他过渡金属作为辅助催化剂后，反应转化率提高到30%以上，选择性提高到70%以上。其中，引入Cd 元素后，单程转化率提高到41.32%，选择性达到80.98%，总收率33.46%，相比于其他几种金属，其助催化性能具有十分明显的优势。

2.2 催化剂金属配比的优化

催化剂中主要活性组分Pd 和Cd 对催化剂酸性中心可以起到调控作用，对原料转化率和目标产物选择性影响较大，控制其他因素不变，对两种主要活性组分的配比进行考查。

表2 不同金属配比的影响

实验结果表明，在实验考查范围内，随着Cd 元素的增加，原料转化率呈持续下降趋势，而目标产物选择性呈上升趋势。两者配比由4∶1 调整到2∶1 后，选择性上升5.30%，由2∶1 调整到1∶2 后，选择性上升0.96%，即随着Cd 元素的增加，选择性增长幅度逐渐变小。总收率先升高后下降，在Pd∶Cd=2∶1 时，总收率达到最高值34.04%。

2.3 物料配比的影响

腈乙基丁酮在氢气氛围下发生环合反应，继而脱氢得到2,3-二甲基吡啶，氢气量过少时，腈基和羰基间缩合反应难以发生；氢气浓度过大时，会抑制脱氢过程，因此，在确定了催化剂组成后，需要首先对两种主要原料腈乙基丁酮和氢气的配比做单因素考查。

表3 物料配比的影响

实验发现，随着氢气比例的增加，反应转化率先升高后降低，反应选择性先上升，之后趋于平稳。腈乙基丁酮∶氢气=1∶3 时，转化率35.15%，腈乙基丁酮∶氢气=1∶8 时，选择性升高到83.46%。在腈乙基丁酮:氢气=1∶3 时，选择性为82.83%，转化率和总收率达到最高值，分别为41.65%和34.50%。因此，在实验条件下，腈乙基丁酮与氢气的最佳配比为1∶5。

2.4 反应温度的影响

为了保证腈乙基丁酮与氢气的充分接触，需要控制反应温度大于150℃，因此在160℃～280℃范围内考查反应温度的影响。

表4 反应温度的影响

腈乙基丁酮转化率受温度影响较大，温度越高转化率越大，温度由160℃升高到280℃，转化率由38.42%上升到55.62%，但选择性超过240℃后急剧下降，焦油迅速增多，进一步提高温度后，反应器在几分钟内就发生堵塞现象。在反应温度为220℃时，目标产物选择性达到峰值，转化率合适，总收率为37.92%。

2.5 空速的影响

在确定了催化剂组成和反应温度、物料配比等参数后，需要探究单位时间内通过一定体积催化剂床层的最佳物料通量。为放大实验和中试设计提供依据，我们对空速进行了考查。

表5 空速的影响

空速发生变化时，转化率通常会随空速增加而增加，选择性则相反。空速较低时，通常体现为物料过度反应，目标产物进一步发生反应导致选择性下降，空速升高时，单位时间内通过催化剂床层的物料量增加，原料不能充分反应，使得转化率降低，选择性升高或不变。在实验条件下，空速为0.20 h-1时，转化率为45.12%，选择性为85.17%，总收率达到最高值38.43%。

表6 催化剂使用寿命的影响

2.6 催化剂使用寿命

在固定床反应器中对催化剂的催化性能做稳定性评价。在如下实验参数下对催化剂进行1 000 h 连续评价：反应温度220℃，腈乙基丁酮∶氢气=1∶5，Pd∶Cd=2∶1。

实验结果证明，该催化剂在实验参数下，连续使用1 000 h 以上，催化性能没有明显衰退。

3 结论

本文以丁酮和丙烯腈为原料，两步法合成了2,3-二甲基吡啶。结果表明：在助催化剂Cd 元素的存在下，Pd∶Cd=2∶1 时，氧化铝负载的钯系催化剂催化环合反应的效率最高；腈乙基丁酮与氢气的最佳配比为1∶5，反应温度为220℃时，目标产物选择性达到峰值。Cd 元素助催化的钯系催化剂可连续使用1 000 h 以上，催化性能优良。