Beckmann 重排反应的研究进展

魏建红

（中国神华包头煤化工有限责任公司，内蒙古包头014060）

1886 年Beckmann 首次发现了酮肟在PCl5的作用下可以转化为取代酰胺，这是历史上最早的Beckmann重排反应[1]，其反应通式如图1 所示。

图1 Beckmann 重排反应通式

其反应机理是在酸催化下，肟首先发生质子化，然后脱去一分子水，同时迁移到与羟基处于反位的基团即缺电子的氮原子上，所形成的碳正离子与水反应得到酰胺。酮肟的Beckmann 重排是生产许多重要化学品或化工原料的基本工艺步骤，例如，环己酮肟的Beckmann 重排是工业生产己内酰胺（CPL）的重要工艺，CPL 是生产尼龙-6 的单体。另外，Beckmann 重排也是生产抗生素、抗疟药等药物中间体的重要工艺步骤。但是，目前90%的CPL 总产量均以浓硫酸或发烟硫酸为催化剂[2]，该工艺路线会产生大量低值副产物硫酸铵。在倡导绿色化学和原子经济性的时代，国内外化学家们掀起了以简化工艺、降低或消除副产物硫酸铵、减少腐蚀和环境污染、降低成本和提高经济效益为目标的新工艺和新技术开发热潮。

本文拟介绍Beckmann 重排反应在有机及药物合成中的应用，并对气相和液相Beckmann 重排反应的研究新进展进行综述。

1 Beckmann 重排反应在有机及药物合成中的应用

1.1 生产尼龙-6 单体——己内酰胺

目前，己内酰胺的工业生产方法主要有苯酚法、环己烷氧化法、甲苯法、光亚硝化法等[3]，其中由环己酮肟发生Beckmann 重排生产己内酰胺的工艺（如图1）占己内酰胺总产量的90%。己内酰胺在水存在下发生缩聚反应，生成线型聚酰胺（尼龙-6）。作为合成纤维的重要材料，尼龙-6 可加工成衬衫、套衫、睡衣、地毯、毛毯等日用品；工业尼龙丝可以用于制作帐篷、汽车轮胎、电缆、渔网、绝缘材料等；尼龙工程塑料用于制作注射成型和挤压成型的贮器等薄膜类制品。目前，绝大部分己内酰胺都是通过环己酮肟在浓硫酸的催化下发生Beckmann重排得到的。

图2 尼龙6 单体合成工艺

1.2 合成大环内酯类抗生素

阿奇霉素是红霉素的半合成中间体半合成衍生物，抗菌谱比红霉素更宽，除了保留抗革兰阳性菌活性外，对部分格兰阴性球菌、杆菌及厌氧菌亦有较好活性，该药在1988 年上市以来，已成为国际上最重要的抗感染药物之一[5]，目前仍大量应用。由于红霉素化学结构与反应特性的限制，阿奇霉素的合成方法极为有限。阿奇霉素的经典合成路线[6]是以红霉素为原料，经成肟、Beckmann 重排（图3）、亚胺醚还原及N-甲基化等反应，最终完成阿奇霉素的合成。其中，Beckmann 重排反应是阿奇霉素合成的特征反应。

图3 阿奇霉素中间体合成的部分反应

除了阿奇霉素，以红霉素为原料，经过Beckmann 重排反应所得的中间体还有罗红霉素、地红霉素、克拉霉素等其他大环内酯类抗菌药物的中间体。

1.3 合成抗疟药甲氟喹盐酸盐中间体

甲氟喹可有效杀死各种疟原虫无性体，用于预防和治疗无并发症的疟疾病，是一种高效的抗疟药[7]，Beckmann 重排反应在甲氟喹的中间体合成中发挥了重要作用。张鲁中等[8]以邻三氟甲基苯胺、三氟甲基乙酰乙酸乙酯和环戊酮为起始原料，以L.脯氨酸催化的羟醛缩合反应和Beckmann 重排反应为关键反应构筑了需要构型的手性中心，经过7 步反应以14.0%的总收率合成了甲氟喹盐酸盐，其涉及到Beckmann 重排反应的合成路线如图4 所示。

图4 甲氟喹盐酸盐中间体合成的部分反应

不同于传统的Beckmann 重排反应，合成甲氟喹盐酸盐过程中，化合物（1）的官能团较多，反应条件不宜过于强烈，一般是将化合物肟在4-二甲基胺基吡啶催化下，与对甲苯磺酰氯和三乙胺反应，在乙酸条件下发生Beckmann 重排得到化合物内酰胺，化合物内酰胺最后通过硼烷二甲硫醚还原酰胺得到单一构型的甲氟喹。

Beckmann 重排反应是合成酰胺及伯胺的重要方法，它在有机及药物合成中的应用日益广泛，除了上述所列，它也参与新一代抗高血压药贝那普利中间体[9]、甾体内酰胺[10]中间体的合成，均获得可观的收率。

2 Beckmann 重排反应方法的研究进展

Beckmann 重排反应主要包括气相、液相两大类合成方法，以下介绍近年来应用到该反应中的绿色清洁温和的催化剂及反应体系。

2.1 气相Beckmann 重排的研究进展

1941 年，Lazier 首次开始研究在固体酸催化下环己酮肟气相Beckmann 重排反应，由于其不存在设备腐蚀和有害物质，并成功避免了硫酸铵的产生，具有明显的环保优势。目前研究的固体酸催化剂主要有氧化物及多元复合氧化物、分子筛等。

2.1.1 氧化物及多元复合氧化物

在气相重排催化剂研究的初期，使用单组分氧化物（如SiO2、B2O3和Al2O3等）的催化活性和选择性都不是很理想。为此，研究人员选择将B2O3负载于其他氧化物催化剂上，得到的二元复合氧化物催化活性明显优于前者[11]。随后，毛东森等[12]将B2O3负载于TiO2-ZrO2上，催化活性和选择性比负载于单一氧化物上理想很多，而且TiO2-ZrO2比其他二元复合氧化物更适宜于作为环己酮肟气相Beckmann 重排反应B2O3催化剂的载体。

2002～2005 年，毛东森等[12-13]对B2O3负载于TiO2-ZrO2复合氧化物催化剂进行了大量的研究，他们分别从B2O3含量、B2O3/TiO2-ZrO2的焙烧温度、反应条件、TiO2-ZrO2组成、溶剂效应方面对B2O3/TiO2-ZrO2催化环己酮肟气相Beckmann 重排反应进行了全面的探讨。研究结果表明，以共沉淀法[12]得到的TiO2-ZrO2为载体所制备的催化剂具有较适宜的孔径分布和酸性，从而对环己酮肟气相Beckmann 重排反应制己内酰胺表现出最高的转化率（97.0%）和选择性（98.4%）。此外，随着溶剂[13]（除乙醇外）极性的增大，己内酰胺的收率逐渐提高。当采用极性最强的乙腈为溶剂时，B2O3/TiO2-ZrO2的催化性能最佳，连续反应9 h，环己酮肟的转化率为100%，己内酰胺的选择性高达98.6%。原因在于，极性较强的溶剂有利于反应所生成的己内酰胺从催化剂表面快速脱附，抑制己内酰胺进一步发生聚合及分解等副反应，显著改善B2O3/TiO2-ZrO2催化性能。

2.1.2 分子筛

分子筛的种类很多，如Y 型分子筛、MCM-22 分子筛、β-分子筛、MCM-41 分子筛、TS-1 分子筛、MFI 分子筛等都能催化气相Beckmann 反应[14]。其中MFI 分子筛中高硅或者纯硅分子筛在气相Beckmann 重排应用中已成为目前研究的热点。2002 年本住友化学工业公司开发的MFI 型硅分子筛催化剂已用于环己酮肟Beckmann 重排制己内酰胺工业装置上，环己酮肟的转化率99.8%，已内酰胺的选择性可达96.9%[15]。中国石油研制的MFI 结构的硅分子筛RBS-I，其用于气相Beckmann 重排工艺的研究成果达到国际先进水平。该催化剂运行时间更长，环己酮肟的转化率在99.5%以上，己内酰胺的平均选择性达96.5%左右[15]。2008 年，石科院研究开发的以Silicalite-1（MFI 型）为催化剂的固定床气相Beckmann 重排技术进入工业化阶段[16]。史雪芳等[15]报道了一种具有MFI 结构的高硅亚微米级分子筛MFI，该分子筛制备工艺简便、成本低、环境友好。H—ZSM-5 原粉催化Beckmann 重排反应的转化率和己内酰胺选择性均很高，但稳定性差。而经过表面纯二氧化硅处理后的MSI 催化剂，环己酮肟的转化率≥99.5%，己内酰胺的选择性达到95%，催化性能与石科院研制的RBS-1 催化剂相近，催化剂在实验室的运行时间超过600 h，使其具备了工业化应用的价值。

2.2 液相Beckmann 重排的研究进展

与气相重排相比，液相重排反应条件更温和，对设备要求低，有利于装置整改。在液相Beckmann 重排的研究初期，将醛肟或酮肟为原料以液体形式在硫酸、氯磺酸、多聚磷酸等酸性催化剂[17]催化下发生重排，生成相应的取代酰胺。这些催化剂可以使原料具有非常好的转化率和选择性，其中采用浓硫酸或发烟硫酸为催化剂可使己内酰胺的选择性达99%以上。但是，由于其强酸性、强氧化性、强腐蚀性、毒性等因素，会使得操作过程复杂，不易控制，腐蚀设备，而且大量的副产物硫酸铵会造成严重的环境污染。近年来，国内外化学工作者们通过不懈努力，发现了许多新的有效的催化体系，使醛肟和酮肟的液相Beckmann 重排反应取得很大的进展。

2.2.1 磺酸树脂催化法

2008 年，You 等[18]报道以D-72 固体磺酸树脂做为催化剂，实现了由环己酮肟液相Beckmann 重排制备己内酰胺的反应。研究结果显示，环己酮肟在常压下，130 ℃,催化剂用量为0.5 g 的条件下在以二甲亚砜中回流6 h，环己酮肟的转化率高达100%，己内酰胺的选择性达97.9%，主要副产物为环己酮，催化剂只能重复使用3 次，3 次后转化率开始下降，然而可以通过硫酸浸泡后恢复其初始活性。不足之处是树脂会因为高温破损，高温会导致催化剂孔道塌陷、表面结焦、羰化效果变差而降低催化活性[19]。总的来说，D-72 磺酸树脂是可再生的，为研究其他树脂做催化剂提供了思路。

2011 年，刘贤响等[20]用Amberlyst 70 磺酸树脂，在最佳条件下催化环己酮肟的Beckmann 重排，环己酮肟的转化率为99.4%，己内酰胺的选择性为90.2%。虽然催化剂可以重复使用5 次，但相应的转化率和选择性都在逐次降低，可见该催化剂稳定性不佳，连续反应能力不强。导致催化剂失活的主要原因是催化剂表面活性基团流失，经再生可恢复较好的催化活性。

2016 年，周云等[21]借鉴前人经验以Amberlyst 36 磺酸树脂为绿色催化剂，二甲亚砜（SDOS）为溶剂，在适宜条件下实现了环己酮肟转化率93.93%，己内酰胺选择性为87.54%。将催化剂经过再生处理可重复使用2 次。

以上三人利用不同的磺酸树脂催化环己酮肟的Beckmann 重排反应，证明了磺酸树脂类的催化活性非常高效。此外，该类催化剂分离操作方便，工艺流程简单，对环境污染小，符合绿色、环保的创新理念。催化剂失活的机理及再生利用工艺改进应该成为化学研究者共同奋斗的方向。

2.2.2 离子液体催化液相重排的反应

离子液体是在室温下为液态，具有离子特性的新型溶剂,具有超低蒸气压,也称为绿色溶剂。通过选择合适的阳离子、阴离子和配体,可以调变离子液体的化学、物理性能[22]。离子液体为一种环境友好的反应介质，吸引了众多化学工作者将其引入Beckmann 重排反应的研究中，成效显著。

王洪林等[23]将1-甲基-3-丙基咪唑离子通过C-Si键固载在MCM-48 上整体作为PCl5的载体，以甲苯作溶剂，催化重排反应；优化后，反应最高转化率为97.0%，选择性为94.6%；重复使用时，最高转化率为98.0%，选择性为92.1%。但离子液体的稳定性较差，有时使用一次就已经变黑，能否多次使用有待继续研究。

2013 年，Shin 等[24]报道了一种多功能Pd/Sc（OTf）3/离子液体催化剂，在一锅中应用“两步法”将苯酚单体转化为ε-己内酰胺。第一步，Pd 和Sc（OTf）3联合催化苯酚转化为环己酮，苯酚的转化率大于99.9%，环己酮的选择性也大于99.9%；第二步，Sc（OTf）3和另一种离子液体[bmim][PF6]联合催化上一步所得的环己酮到环己酮肟，经Beckmann 重排反应得到ε-己内酰胺。

此外，周云等[21]将离子化液体负载在氧化石墨上得到负载离子液体催化剂，催化环己酮肟的Beckmann 重排反应，实验结果表明，环己酮肟的转化率可达89.46%，己内酰胺的选择性可高达96.35%，该效果明显优于单独使用离子液体。

2.2.3 有机酸催化液相Beckmann 重排反应

Pi 等[25]选择用磺酰氯类（TsCl）催化苯乙酮肟的Beckmann 反应，催化苯乙酮肟转化为乙酰苯胺，如图5所示。实验研究了不同类型的TsCl、TsCl 催化剂的用量、不同溶剂对乙酰苯胺选择性的影响，不同种类的苯甲酰氯化合物的催化活性不同，对甲苯磺酰氯最佳。乙腈是催化反应的最佳溶剂，催化剂用量为10 mol%时，苯乙酮肟几乎可以完全转化为乙酰苯胺，即使催化剂用量减半，乙酰苯胺的产率也高达95%。同时，研究发现将ZnCl2作为助剂能促进反应进程。张风雷等[26]也再次印证了以乙腈作溶剂，用对甲苯磺酰氯（TsCl）为催化环己酮肟液相Beckmann 重排制备ε-己内酰胺可以得到很好的产品收率。但是此类催化剂的缺点就是发挥催化作用后变成了甲苯磺酸，不能再次利用。

图5 TsCl 催化苯乙酮肟的Beckmann 重排反应

Furuya 等[26]首次提出三聚氯氰是众多氯代芳烃中催化系列芳酮肟或脂肪酮肟的Beckmann 重排活性最强的催化剂。酮肟原料和复合催化剂（2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪（9a）加ZnCl2）在乙腈或硝基甲烷中回流不到2 h后近乎完全转化为相应酰胺，合成路线如图6 所示。

图6 三聚氯氰催化环十二酮肟的Beckmann 重排反应

贾金锋等[27]在前者基础上具体探讨了三聚氯氰催化环己酮肟液相Beckmann 重排反应，得到的环己酮肟转化率为98.4%，己内酰胺选择性为97.2%。该反应只有极少量的环己酮肟水解变成环己酮，说明三聚氯氰非常适合催化此类Beckmann 重排反应，这可能与卤素具有较强的吸电性有关。三聚氯氰催化Beckmann 重排反应温和，温度要求低，用时较短，而且三聚氯氰廉价易得，溶剂可回收利用，催化工艺无副产低值硫酸铵，具有很好的应用前景。

2.2.4 新型Lewis 酸催化下的Beckmann 重排反应

孙超等[28]报道了利用廉价易得的氟硼酸锌水合物，在无酸性添加剂及催化剂配体下，实现酮肟衍生物的绿色贝克曼重排反应，反应条件温和，底物普适性广，官能团兼容性良好，酰胺收率最高可达96%。

姚武冰[29]报道利用廉价易得的氟硼酸钴水合物，在温和、无添加剂的空气条件下，高效催化酮肟衍生物的贝克曼重排反应，底物的普适性和官能团的兼容性均较理想，产物收率最高达97%。基于该高活性的氟硼酸钴水合物，实现了10 g 级二苯甲酮肟的贝克曼重排反应，收率为71%。同时，也实现了钴催化酮类衍生物和盐酸羟胺的一步法贝克曼重排反应，产物最高收率为94%。

3 总结与展望

早期研究的Beckmann 重排反应主要是酮肟或醛肟在各种简单的酸的催化下重排，如今出现了负载型氧化物、分子筛、离子液体、各类树脂、有机酸等具有高转化率、高选择性的新型催化剂。虽然催化Beckmann 重排的催化剂很多，但效果非常理想的并不多见，因为各类催化剂均存在各自的致命缺点。目前的大部分研究工作仍停留在理论研究层面，想要推广到实际应用仍需不断探索用于Beckmann 重排反应的新催化剂和新工艺。Beckmann 重排反应在化工生产中担任着无法替代的角色，因此继续开展该反应的研究仍然具有重要的理论价值。不难预料，Beckmann 重排反应的潜在价值将会在未来被充分挖掘，相信它将在更多的应用中大放异彩。