恩格列净联合胰岛素强化治疗肥胖2型糖尿病患者的疗效与安全性

彭湾湾 薛君力

荆州市中心医院内分泌科（湖北荆州434020）

糖尿病的发病率有上升趋势［1］。虽然当前胰岛素仍是治疗2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要手段，但对于部分超重/肥胖的糖尿病患者胰岛素剂量大反而会加重肥胖，同时增加低血糖风险。因此需要寻求良好的血糖控制又不增加体质量的药物来满足此类患者的需求。恩格列净（empagliflozin，EMPA）属于钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制剂，主要通过特异性抑制表达于肾脏的SGLT-2 活性，降低肾脏的葡萄糖重吸收，促进葡萄糖在尿液中的排泄，降糖的同时通过渗透性利尿以及热量损失，达到减重的效果［2］。目前在超重/肥胖、胰岛功能受损、血糖控制欠佳的T2DM患者中关于恩格列净联合强化胰岛素治疗的研究非常有限，其临床疗效及安全性有待探讨，而本研究采用EMPA 联合胰岛素强化治疗该类患者取得了较为满意的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月至12月荆州市中心医院内分泌科门诊及住院收治的T2DM 患者80 例，其中男39 例，女41 例。按照随机、单盲法分为对照组和EMPA 组，每组40 例，进行前瞻性研究。纳入标准：（1）符合中国2 型糖尿病防治指南（2017年版）诊断标准［3］；（2）年龄18～70 岁；（3）HbA1c：9.0%～16.0%；（4）BMI ≥24 kg/m2；（5）使用胰岛素（剂量≥30 U/d）治疗后FBG 仍＞9.0 mmol/L 以上的患者；（6）能够坚持血糖监测。排除标准：（1）1 型糖尿病、妊娠糖尿病及特殊类型糖尿病；（2）合并糖尿病急性并发症如酮症酸中毒及高渗性高血糖状态；（3）反复尿路感染或生殖道感染患者；（4）严重心脏、肝脏、肾脏功能不全的患者；（5）既往有多种食物及药物敏史。两组患者的性别、年龄、病程、BMI、2h-C 肽/C 肽（倍数）比较，差异无统计学意义，具有可比性，见表1。所有患者均签署知情同意书。

表1 两组患者的一般资料比较Tab.1 Comparison of general data of two patients±s

表1 两组患者的一般资料比较Tab.1 Comparison of general data of two patients±s

组别恩格列净组对照组例数40 40性别（男/女）21/19 18/22年龄（岁）54.5±10.3 54.7±8.3病程（年）6.9±2.3 7.0±1.9 BMI（kg/m2）25.7±2.7 25.8±2.6 2h-C 肽/C肽（倍数）2.4±0.6 2.5±0.7

1.2 治疗方法两组均予以饮食结合运动指导，恩格列净组采用恩格列净（商品名：欧唐静/Jardiance ，德国勃林格殷格翰/礼来，10 mg/片）10 mg联合强化胰岛素（谷赖胰岛素+地特胰岛素，均为300 IU/支）治疗，对照组采用强化胰岛素联合安慰剂（复合维生素片，杭州民生药业，剂型：1 片）治疗，连续治疗12 周。治疗期间每天应用博士医生血糖仪测定空腹血糖1 次，每2 周门诊随访1 次。

1.3 观察指标检测两组患者治疗前后空腹血糖（FBG）、餐后2h 血糖（2hBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂［总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）］及血压［收缩压（SBP）、舒张压（DBF）］的变化，同时监测并计算两组患者治疗前后的BMI；比较两组患者血糖达标时间（以FBG ≤7.0 mmol/L，2hBG ≤10.0 mmol/L 为标准）以及胰岛素每日用量；记录两组患者治疗后的不良反应。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0 软件对数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差表示，两组间的比较采用成组t检验，治疗前后比较采用配对t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血糖、HbA1c、BMI 值变化的比较治疗后，两组的FBG、HbA1c 均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），EMPA 组更为显著（P＜0.01）。恩格列净组治疗后2hBG 较同期对照组及同组治疗前均降低（P＜0.01），BMI 较治疗前降低（P＜0.01），见表2。

表2 两组治疗前后FBG、2hBG、HbA1c 与BMI 值的比较Tab.2 Comparison of FBG，2hBG，HbA1c and BMI before and after treatment in two groups ±s

表2 两组治疗前后FBG、2hBG、HbA1c 与BMI 值的比较Tab.2 Comparison of FBG，2hBG，HbA1c and BMI before and after treatment in two groups ±s

注：与同组治疗前比较，#P ＜0.05，△P ＜0.01；与同期对照组比较，*P ＜0.01

FBG（mmol/L）组别恩格列净组（n=40）治疗前治疗后P 值对照组（n=40）治疗前治疗后P 值2hBG（mmol/L）HbA1c（%）BMI 10.4±1.3 6.7±0.6*△＜0.001 15.9±2.6 7.2±1.0*△＜0.001 11.9±2.4 7.0±0.5*△＜0.001 25.7±2.7 24.4±1.6△0.004 10.3±1.5 9.9±1.7#0.049 14.6±2.9 13.9±3.1 0.170 11.4±2.3 9.6±1.4△＜0.001 25.8±2.6 25.6±2.2 0.506

2.2 血脂、血压变化的比较EMPA 组治疗后TC、TG、LDL-C、SBP、DBF 较治疗前均降低，HDL-C 较治疗前上升，且TC、LDL-C、SBP、DBF 水平均低于同期的对照组，HDL-C 水平高于同期的对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。对照组治疗后TG较治疗前降低（P＜0.05），HDL-C 较治疗前上升（P＜0.01）。见表3。

2.3 血糖达标的时间及胰岛素每日用量恩EMPA组血糖达标的时间显著少于对照组，且胰岛素的每日用量较对照组少，差异均有统计学意义（P＜0.01）。见表4。

2.4 安全性比较治疗期间两组均未发生严重低血糖及肝、肾功能不全的病例。对照组发生轻微低血糖2 例（5%），EMPA 组发生尿路感染1 例（2.5%），嘱其多饮水后症状消失，轻微头晕1 例（2.5%），可耐受，未行特殊处理，两组不良反应比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

3 讨论

糖尿病是一种慢性进展性疾病，虽然早期可通过控制饮食和运动来降低血糖，但随着疾病的进展，患者逐渐需要口服降糖药物联合胰岛素来治疗［4］。中国糖尿病患者中超重与肥胖人群患病率日益增加［3］，严重的胰岛素抵抗（IR）以及胰岛细胞进行性衰竭，常规降糖药物的降糖效果随之下降，导致患者血糖控制不佳，并且由于胰岛素的增重作用，超重与肥胖患者更易导致IR，在一定程度上影响了临床治疗效果。恩格列净是一种新型降糖药物，属于高选择性的SGLT2 抑制剂，对SGLT2 的半抑制浓度（IC50）达3.1 nmol/L［5］，其降糖机制为非胰岛素依赖型，主要通过增加尿糖排泄（UGE）达到降糖作用。THOMAS 等［6］研究发现，在糖尿病大鼠模型中恩格列净降低尿葡萄糖的排泄呈剂量依赖性，持续用药5 周后HbA1c 下降了0.3%～1.1%，糖耐量得到显著改善。ROODEN 等［7］纳入899 例HbA1c 在7%～10%的初诊T2DM 患者，随机分为安慰剂组、EMPA 10 mg（qd）组、EMPA 25 mg（qd）组，治疗24 周后，安慰剂组、EMPA 10 mg（qd）组、EMPA 25 mg（qd）组的平均HbA1c 变化依次为-0.08%、-0.66%、-0.78%，FBG 变化依次为-0.65 mmol/L、-1.08 mmol/L、-1.36 mmol/L。这说明恩格列净的降糖效果显著，与本研究结果一致，恩格列净组治疗后2hBG 较同期对照组及同组治疗前均降低；两组的FBG、HbA1c 均较治疗前降低，但恩格列净组更为显著。

表3 两组治疗前后血脂、血压的比较Tab.3 Comparison of blood lipid and blood pressure before and after treatment in two groups ±s

表3 两组治疗前后血脂、血压的比较Tab.3 Comparison of blood lipid and blood pressure before and after treatment in two groups ±s

注：与同组治疗前比较，#P ＜0.05，△P ＜0.01；与同期对照组比较，*P ＜0.01

组别恩格列净组治疗前治疗后P 值对照组治疗前治疗后P 值例数40 TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）SBP（mmHg）DBF（mmHg）5.1±0.8 3.9±0.4*△＜0.001 2.9±0.3 1.4±0.3*△＜0.001 3.8±0.5 1.8±0.3*△＜0.001 1.1±0.3 1.8±0.2*△＜0.001 148.0±7.1 128.0±6.0*△＜0.001 81.5±8.4 71.2±4.1*△＜0.001 40 5.0±0.7 4.8±0.5 0.095 2.8±0.3 2.7±0.2#0.03 3.7±0.6 3.6±0.5 0.072 1.0±0.5 1.3±0.3△＜0.001 148.7±8.0 146.9±6.5 1.106 80.3±5.7 79.5±4.2 0.470

表4 两组血糖达标时间和胰岛素每日用量Tab.4 The time of blood sugar reaching the standard and the dialy dosage of insulin in the two groups ±s

表4 两组血糖达标时间和胰岛素每日用量Tab.4 The time of blood sugar reaching the standard and the dialy dosage of insulin in the two groups ±s

注：与对照组比较，P ＜0.01

组别恩格列净组对照组例数40 40血糖达标时间（d）4.6±0.9 6.9±1.7胰岛素每日用量（U/kg·d）36.5±3.2 47.7±3.3

表5 两组不良反应发生频次比例Tab.5 Frequency comparison of adverse reactions in two groups 例（%）

笔者分析，在超重/肥胖、胰岛功能受损、血糖控制不佳的T2DM 患者中，胰岛素加量必然带来体质量的增加，本研究中恩格列净组BMI 较治疗前显著降低，血糖达标时间显著少于对照组，胰岛素的每日用量较对照组少，说明恩格列净联合胰岛素治疗，胰岛素用量减少的同时间接避免了体质量增加。纪立农等［8］在T2DM 患者中使用SGLT2抑制剂联合胰岛素治疗，每日胰岛素剂量减少约5.9～8.7 U/d。且ROSENSTOCK 等［9］报道，在基础胰岛素治疗的T2DM患者中分别给予EMPA 10 mg、EMPA 25 mg 和安慰剂，治疗78 周后，EMPA 10 mg组体质量降低了2.2 kg，EMPA 25 mg 组降低了2.0 kg，而安慰剂组体质量较前增加了0.7 kg。此外，国外也有文献证实了恩格列净减轻体质量［10］的同时，对改善血脂［11］、降低血压［12］方面也具有优势。本研究显示，恩格列净组治疗后TC、TG、LDL-C、DBF、SBP 较治疗前均降低，HDL-C 较治疗前上升，且TC、LDL-C、DBF、SBP 水平均低于同期的对照组，HDL-C 水平高于同期的对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

安全性方面，恩格列净常见的不良反应主要是泌尿系统感染，且一般为轻度到中度［13］，可能与增加尿葡萄糖的排泄促使尿路环境改变进而导致细菌的滋生有关。本研究中恩格列净组发生泌尿系统感染1 例，无低血糖发生，对照组发生轻微低血糖2 例。说明恩格列净具有良好的安全性与耐受性［7，14-15］，发生低血糖风险低。KADOWAKI 等［15］研究观察547 例T2DM 患者，分别给予EMPA 5 mg（qd）、10 mg（qd）、25 mg（qd）、50 mg（qd）及安慰剂12 周，EMPA 25 mg 和50 mg 组分别仅1 例低血糖发生。本研究中恩格列净组出现的轻微头晕1例，可耐受，可能与恩格列净的渗透性利尿导致的血容量不足有关。

综上所述，在超重/肥胖、胰岛功能受损、血糖控制不佳的T2DM 患者中，EMPA 联合胰岛素强化治疗，安全性降糖的同时兼顾减轻体质量、降低降压、调节血脂，与单纯胰岛素强化治疗比较，低血糖风险低，不良反应少，并且显著降低胰岛素用量和缩短血糖达标时间，为临床治疗的选择提供了一定依据。但是，由于本研究样本量的选择以及临床观察时间有限，有待更进一步扩大样本量来证实恩格列净在特定T2DM 患者中的疗效及安全性，且在下一步的研究中将评估联合治疗的治疗费用以及探讨患者的心血管方面获益。