丙戊酸治疗小儿癫痫的药理作用及影响因素

林万春，金 瓯

(温州市中西医结合医院药剂科，浙江 温州 325000)

癫痫是大脑神经元出现突发性异常放电而导致的一种短暂大脑功能障碍的慢性疾病。据有关资料报道，目前我国癫痫的患病率约为0.7%，每年新增的癫痫患者大概有40万，已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病[1]。温州市中西医结合医院为了分析探讨丙戊酸单药治疗小儿癫痫后血氨异常的药理作用及影响因素，选取了187例癫痫患儿展开相关研究，研究结果现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取温州市中西医结合医院于2016年9月至2017年9月期间收治的187例癫痫患儿，其中男性患儿102例，女性患儿85例，所有患儿年龄均不超过16岁，平均年龄为(8.37±2.23)岁；所有患儿均接受了3个月以上的丙戊酸单药治疗，根据患儿服用后的血氨浓度将其划分为甲、乙、丙三组，其中甲组患儿血氨浓度正常(27～82μmol/L)，共78例；乙组患儿血氨浓度异常(>82～119μmol/L)，共65例；丙组患儿为高血氨患者(≥120μmol/L)，共44例。

1.2 纳入与排除标准

所有入选患者均符合临床上与小儿癫痫有关的诊断标准[2-3]，并且经温州市中西医结合医院确诊为癫痫患儿；所有入选患儿年龄均低于16岁，并且均经过3个月以上的丙戊酸单药治疗；经过温州市中西医结合医院医学伦理委员会批准后，所有患儿家属均知情同意并且自愿参与本次研究。排除合并有严重肝、肾功能障碍的患儿；排除合并有先天性心脏病的患儿；排除对丙戊酸过敏的患儿；排除临床治疗依从性差或者家属不配合治疗的患儿；排除合并有其他恶性肿瘤的患儿；排除临床资料缺失的患儿；排除因为各种原因无法配合完成本次研究的患儿。

1.3 研究方法

所有患者均服用3个月以上的丙戊酸钠缓释片(国药准字H20010595,500mg×30片)单药治疗，每日服用剂量处于10～20mg/kg之间，分别在患者服药前后，即早晨服药前和服药2小时后抽取静脉血，使用DRI-CHEM100型号的血氨分析仪对患者的血氨浓度进行测定，患者的丙戊酸血药浓度则采用分光光度法进行测量。记录各组患儿的日服药剂量和心率、年龄、体重等情况，其中心率测量方法为：测量前，应让患儿安静或熟睡，活动后要休息15分钟后再测；测量脉搏时，除计数每分钟脉搏次数，还要注意脉搏的跳动是否规律，强弱程度怎样，是否快慢不一、强弱不等、跳动无力。各组患儿体重测量使用同一计重器，每周测量一次。对比各组患儿服药前后的血氨浓度和肝功能变化情况及丙戊酸血药浓度等，分析影响癫痫患儿出现高血氨的相关因素。本研究结合患儿症状和谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总蛋白、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白及总胆红素等多项检查，当患儿多项检查均出现异常时，结合其临床症状可判定为肝损伤。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 比较三组患儿的基本情况

三组患儿在心率、日服药剂量、体重、年龄等方面比较均无明显差异(均P>0.05)，见表1。

表1 比较三组患儿的基本情况

2.2 比较三组患儿的肝功能情况

甲组患儿中有1.28%的患儿出现肝损伤，有38.46%的患儿出现肝功能异常；乙组患儿中有7.69%的患儿出现肝损伤，有38.46%的患儿出现肝功能异常；丙组患儿中有13.63%的患儿出现肝损伤，有52.27%的患儿出现肝功能异常。三组患儿的肝功能异常情况比较并无明显差异(χ2=2.341，P>0.05)，丙组患儿的肝损伤发生率显著高于甲、乙两组患儿(χ2值分别为7.939、4.302，均P<0.05)，见表2。

表2 比较三组患儿的肝功能情况 [n(%)]

2.3 影响癫痫患儿出现高血氨的相关因素

Logistic回归分析结果显示患儿的丙戊酸血清药物浓度(OR=4.05，95%CI：2.018～8.374，P<0.05)和日服药剂量(OR=5.40，95%CI：2.837～10.273，P<0.05)、年龄(OR=2.87，95%CI：1.452～5.934，P<0.05)是影响癫痫患儿出现高血氨的相关危险因素，见表3。

表3 Logistic回归分析影响癫痫患儿出现高血氨的相关因素

3 讨论

3.1 丙戊酸钠导致血氨异常的药理学机制

小儿癫痫是临床上较为常见的一种神经系统疾病，由于异常放电的传递方式和起始部位的不同，导致该病的临床表现复杂多样，主要包括自主神经、感觉、发作性运动、精神和意识障碍等[4]。由于该病容易反复发作而难以治愈，因此需要长期进行药物治疗，目前临床上较为常用的抗癫痫药物中以丙戊酸运用较广，有70%左右的患者通过药物治疗使其病情得以控制[5]。据相关资料显示，丙戊酸安全性好，临床疗效较好，属于一种广谱药物，但是有15%～49%的患者在使用丙戊酸后会出现高血氨症，从而出现脑能量代谢障碍，对其神经细胞膜的正常功能造成直接干扰，对患者的身心健康造成极为严重的影响[6]。但是至今为止临床上对于丙戊酸引发高血氨症的机制仍然没有确定的认识，不少学者认为该机制可能是肾脏的谷氨酰胺酶使谷氨酰胺产生谷氨酸和氨，随后氨基与谷氨酸结合后转化为丙酮酸并进一步生成氧化戊二酸和丙戊酸，而在这个过程中生成的氨进入患者的外周血液循环中[7]。丙戊酸的使用则会促进谷氨酰胺穿过线粒体膜，对氨的生成起到一定的促进作用[8]。此外，丙戊酸钠和丙戊酸也会对肝脏中的鸟氨酸循环产生干扰，从而导致血液中的氨浓度进一步提升[9]。为了分析探讨丙戊酸单药治疗小儿癫痫后血氨异常的药理作用及影响因素，我院对入选的187例癫痫患儿进行了分组对照研究。

3.2 丙戊酸钠导致血氨异常的高危因素

在本次研究中，甲组患儿中有1.28%的患儿出现肝损伤，有38.46%的患儿出现肝功能异常；乙组患儿中有7.69%的患儿出现肝损伤，有38.46%的患儿出现肝功能异常；丙组患儿中有13.63%的患儿出现肝损伤，有52.27%的患儿出现肝功能异常；三组患儿的肝功能异常例数并无明显差异，丙组患儿的肝损伤率显著高于甲、乙两组患儿，与既往研究结果相符[10]。由此提示了当患儿的血氨浓度超过一定程度时其肝功能则会受到较大的影响，对此，在患儿血氨浓度超过50μmol/L时应该对其进行定时的肝功能监测。此外，Logistic回归分析显示患儿的丙戊酸浓度和日服药剂量、年龄等都是影响癫痫患儿出现高血氨的相关危险因素。由此提示了在确保控制患儿癫痫病情的同时应该及时地适当降低其血药浓度，避免由此引发患儿的高血氨症。并且对于年龄较低的患儿，在使用丙戊酸进行治疗的同时也应该将其体内酶系统尚未完全发育的情况考虑进去，低龄患儿的氨代谢能力较差，应该对其血氨浓度进行着重关注，特别是在患儿出现嗜睡和肠胃反应的时候应该及时考虑其出现高血氨症的可能。

综上所述，丙戊酸浓度和日服药剂量、年龄等都是影响癫痫患儿出现高血氨的相关因素，在对患儿使用丙戊酸单药治疗时应该注意药物剂量的使用。由于本次样本量较少，本次研究尚存在许多不足之处，需要广大科研工作者扩大样本量进一步深入研究。