小剂量阿司匹林对宫腔粘连电切术子宫内膜及其血流变化的影响

陈中萍，黄鹰，李德梅

重庆市万州区人民医院妇产科，重庆 404100

宫腔粘连(intrauterine adhesion，IUA)又称阿谢曼综合征是由于宫腔操作、感染等因素导致子宫内膜基底层损伤并继发性导致子宫内膜纤维化，引起宫腔的肌壁和宫颈管相互粘连。流产、机械性损伤、病原菌感染等是造成IUA的常见原因，会造成月经异常、不孕不育等[1-3]。宫腔镜下粘连电切及分离手术是临床上治疗宫腔粘连的主要方式，但术后粘连再次形成是常见的并发症。宫腔粘连复发的原因复杂，子宫内膜组织中多种细胞因子、蛋白酶分子表达异常会影响组织的修复，进而造成粘连再次发生[4-5]。宫腔粘连电切术后给予雌孕激素以建立人工周期是促进子宫内膜修复的常用方法，但是对宫腔再次粘连、尤其是重度宫腔粘连术后再次粘连的预防效果并不理想。阿司匹林对环氧合酶的活性具有抑制作用，能够改善子宫内膜的血流状态并促进组织修复。本研究采用小剂量阿司匹林联合雌孕激素序贯疗法治疗宫腔粘连电切术后患者，并通过三维能量多普勒超声(Three-dimensional power doppler ultrasound,3D-PDUS)观察患者手术前后子宫内膜及其血流变化，间接反映其治疗效果。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象2016年6月至2018年10月在我院接受宫腔粘连电切术治疗的重度宫腔粘连患者48例进行前瞻性研究，所有患者经宫腔镜检查确诊为重度宫腔粘连，将其按照随机数字法随机分为观察组和对照组，每组24例。对照组：接受宫腔粘连分离术联合术后雌孕激素干预，平均年龄(32.5±3.1)岁，平均BMI(23.1±3.0)kg/m2，平均病程(6.72±1.5)月；观察组：接受宫腔粘连分离术联合术后雌孕激素、小剂量阿司匹林干预，平均年龄(32.1±3.4)岁，平均BMI(23.3±3.4)kg/m2，平均病程(6.36±1.5)月。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)。本研究获得患者知情同意并得到医院伦理委员会批准。

所有患者均符合《妇产科学》中关于宫腔粘连的诊断标准[6]，按照宫腔镜下评分采用March分类法均为重度宫腔粘连[7]；均有人工流产、刮宫、取环等宫腔操作史；临床表现以月经过少为主。纳入标准：①年龄30～40岁；②研究前3个月内未进行激素治疗。排除标准：①合并严重心、肝、肾功能不全者；②对本研究药物有禁忌证者；合并内分泌疾病者，如甲状腺疾病等；③存在其他可能引起异常阴道流血的病理情况，如宫内膜息肉、子宫黏膜下肌瘤、妇科肿瘤等。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组均在月经干净后3～7d进行宫腔粘连电切术，两组术后均常规使用抗生素3d。对照组：术后第2天戊酸雌二醇(拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字：J20130009)，2mg/次，1次/天，早餐后服用，连续服用21d；第12天开始服用黄体酮胶囊(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字：H20041902)，100mg/次，2次/d，连续服用10d。月经来潮第5天开始下一周治疗，如停药无月经来潮，则于停药第7天开始下一周期治疗，共治疗3个月经周期。观察组：在对照组治疗方法的基础上给予口服小剂量阿司匹林(拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字：J20130078)，100mg/次，1次/天。治疗3个月经周期。

1.2.2 观察指标 ①两组治疗前后，于月经周期第8天开始监测卵泡发育，以超声图像显示成熟卵泡消失作为排卵日，在排卵日当天使用GE Voluson E 8行彩色多普勒超声检查，图像采集均由具有5年以上经阴道超声检查经验的超声医师重复测量3次取其平均值。采用4D View VOCAL软件，选择手动模式，于矢状面上每15°选取一个切面，共扫描12个切面，计算三维能量参数：血管指数(vascularization index，VI)、血流指数(flow index，FI)、血管血流指数(vascularization flow index，VFI)，同时检测子宫内膜内膜厚度。所有图像采集及数据处理由同一名经验丰富的超声医师完成。②并记录两组月经恢复情况，并于治疗3个月经周期后再次行宫腔镜检查宫腔形状进行疗效评定。疗效评定标准：治愈：月经恢复正常，宫腔镜下宫腔形态正常，内膜表面光滑，双侧宫角或输卵管开口清晰可见；有效：月经量增多，但仍较既往减少，宫腔镜下宫腔形态基本正常，仍可见部分粘连；无效：月经未恢复，宫腔镜下宫腔形态与分离前无变化[8]。总有效率=痊愈率+有效率。

1.3 统计学方法采用SPSS13.0统计软件包进行数据分析。计量资料采用±s表示，采用两独立样本t检验；计数资料用率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗方法疗效比较治疗后观察组总有效率为92.3%，显著高于对照组的69.2%(P＜0.05)见表1。

2.2 两组方法治疗前后子宫内膜厚度、子宫动脉血流指标及子宫内膜血流参数比较治疗前两组子宫内膜厚度、子宫动脉血流指标[动脉搏动指数(pulsatility index,PI)及阻力指数(resistance index,RI)]、内膜内血流信号(VI、FI、VFI)比较差异均无统计学意义；治疗后两组子宫内膜厚度、PI、RI、VI、FI、VFI均较治疗前显著改善(P＜0.05)，观察组与对照组比较改善更为明显(P＜0.05)。见表2。

3 讨论

宫腔粘连为妇科常见病、多发病，目前关于宫腔粘连的发病机制尚不完全清楚，但多项研究表明粘连组织的形成与子宫内膜基底部层受损、内膜再生修复困难有关，因此有效保护子宫内膜，修复子宫内膜损伤，改善子宫内膜环境，对预防宫腔粘连再复发有重要意[9-10]。

宫腔镜是目前诊断及治疗IUA的最佳及首选方法，可确定宫腔粘连的部位、范围、程度及性质，在宫腔镜下有针对性地分离或切除宫腔粘连，使患者术后恢复正常，改善生殖功能，但术后粘连再形成率亦较高[11-12]。术后虽然采用雌孕激素序贯疗法可有效的促进受损宫腔内膜上皮细胞的生长，快速恢复宫腔内膜的完整性，建立正常月经周期，改善月经情况，有效的预防宫腔粘连的形成，但大剂量或长时间应用雌激素可导致恶心、头晕、失眠、焦虑、脂代谢紊乱、泌尿生殖器病变等不良反应，甚至发生子宫内膜及乳腺病变[13-14]。目前阿司匹林改善子宫内膜发育的研究，国内外已有报道且效果肯定，其主要是通过使脂肪酸环氧化酶发生不可逆的乙酰化而失活，从而抑制前列环素(Epoprostenol,PG12)和血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)的合成，使TXA2/PG12平衡趋向于PG12占优势，从而抑制血小板聚集，预防微血栓形成，改善卵巢局部血循环[15-16]。本研究对阿司匹林联合雌孕激素序贯疗法治疗重度宫腔粘连电切术后患者的临床疗效进行研究，结果显示其可显著改善患者的月经情况，临床有效率高达91.7%，显著性高于单用雌孕激素序贯疗法的70.8%。

表1 两组治疗方法疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of therapeutic effects between two groups[cases(%)]

表2 两组子宫动脉以及子宫内膜的血流参数的比较(±s)Tab 2 Comparison of blood flow parameters of uterine artery and endometrium between two groups(±s)

表2 两组子宫动脉以及子宫内膜的血流参数的比较(±s)Tab 2 Comparison of blood flow parameters of uterine artery and endometrium between two groups(±s)

注：*P＜0.05，与同组治疗前比较，#P＜0.05，与对照组治疗后比较

彩色多普勒超声可以清晰的显示宫腔的形态，准确测量子宫内膜厚度及子宫动脉血流指标(PI及RI)，且在进行子宫内膜腔三维取样的同时采用能量多普勒还可对内膜内血流信号(VI、FI、VFI)进行三维重建，仪器自带软件可对其进行定量分析[17-18]。本研究采用彩色多普勒超声对治疗前后子宫内膜厚度及子宫动脉血流指标和内膜血流信号进行评价，结果显示治疗后阿司匹林联合雌孕激素序贯疗法子宫内膜厚度显著高于单用雌孕激素序贯疗法，PI及RI显著性低于单用雌孕激素序贯疗法，VI、FI、VFI均显著高于单用雌孕激素序贯疗法，这说明雌孕激素序贯疗法联合阿司匹林治疗后的子宫内膜血流灌注更为理想，有利于粘连电切术后的组织修复。

综上所述，雌孕激素序贯疗法联合阿司匹林可显著改善子宫内膜厚度，增加子宫内膜血流，提高妊娠率，其机制可能与促进子宫内膜修复，改善子宫血流灌注量有关。