缬沙坦在2型糖尿病肾病患者治疗中的应用效果及机制探讨

王飞，孙伟，张峰

(淮北市人民医院，安徽淮北235000)

糖尿病肾病(DN)是2型糖尿病的严重并发症之一，发病原因复杂，是糖脂代谢紊乱、肾脏血流动力学改变、固有免疫系统异常、微炎症反应、氧化应激等多种因素共同参与的结果，最终导致肾间质纤维化[1]。有研究发现，构成肾小球滤过屏障的足细胞损伤可促进DN病程进展。足细胞由肾小球脏层上皮细胞高度分化而来，血管紧张素Ⅱ可激活肾小球足细胞蛋白激酶C活性，并可引起内质网应激反应而诱导足细胞凋亡[2]。缬沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，对肾小球具有一定的保护作用[3]；但是，其对DN的治疗效果及机制尚不明确。2016年1月～2018年12月，我们观察了缬沙坦在2型糖尿病所致DN中的应用效果，并探讨其可能的机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取同期淮北市人民医院收治的108例DN患者，均符合2型糖尿病肾病的诊断标准，无急慢性肾炎，近期未使用过肾毒性药物，排除对缬沙坦过敏及合并严重感染、恶性肿瘤及精神异常者，患者均签署知情同意书。将患者按随机数字表法分为两组，每组54例。观察组男32例、女22例，年龄(44.14±14.84)岁；病程为(11.83±2.55)；对照组男30例、女24例，年龄(46.68±14.43)岁，病程(12.58±4.32)年。本研究经医院医学伦理委员会批准，两组一般资料具有可比性。

1.2 治疗方法 两组接受常规治疗，给予饮食控制、合理运动及药物降糖治疗，注意避免发生低血糖。观察组采用常规治疗联合缬沙坦治疗， 80～160 mg/d，顿服。两组疗程均为3个月。

1.3 血压、血糖及肾功能检测方法 治疗前后患者于安静状态下，采用台式水银血压计测量收缩压(SBP)和舒张压(DBP)；治疗前后留取患者24 h尿液，采用速率散射比浊法检测尿微量蛋白，试剂盒购自美国德灵公司，按照试剂盒说明书操作；治疗前取患者空腹静脉血，采用7600型全自动生化分析仪检测血肌酐(Scr)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)。

1.4 血清炎性、氧化应激、促纤维化及脂肪相关因子检测方法 治疗前取患者空腹静脉血，采用双抗体夹心ELISA法检测炎性因子血清肿瘤坏死因子受体(TNFR1)、氧化应激因子丙二醛(MDA)、促纤维化因子[血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶9(MMP9)]、脂肪相关因子[脂联素(APN)、内脏脂肪素(Visfatin)]。仪器选用ELX800型全自动酶标仪(美国BIO-TEK公司)，试剂盒购自南京建成生物工程研究所，严格按说明书进行操作。

2 结果

2.1 两组血压、血糖及肾功能比较 见表1。

表1 两组血压、血糖及肾功能比较

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.2 两组血清炎性、氧化应激、促纤维化及脂肪相关因子水平比较 见表2。

表2 两组血清TNFR1、MDA、VEGF、MMP9、Visfatin、APN水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05。

3 讨论

DN是糖尿病患者常见的微血管并发症，发病率高达30%。其临床表现为蛋白尿、水肿、高血压等症状[4]，当病情进展至终末期肾病时可导致患者死亡。研究认为，高血糖是DN发生、进展的驱动力，DN与长期高血糖状态下导致的肾脏血流动力学改变、免疫炎症反应、氧化应激损伤密切相关[5]。

有研究发现，肾小球足细胞是高度分化的肾小球脏层上皮细胞，参与构成肾小球滤过屏障[6]。长期高血糖状态下血管紧张素Ⅱ水平升高，引起血压上升，因此糖尿病患者多伴有高血压[7]。血管紧张素Ⅱ可激活肾小球足细胞蛋白激酶C活性而诱导足细胞凋亡，进而引起肾小球滤过功能下降[8]。缬沙坦属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类降压药，临床常用于高血压的治疗，其抑制血管紧张素Ⅱ的药理作用又对肾小球产生一定的保护作用[9]。本研究观察组治疗后血压、24 h尿蛋白、Scr、FPG、HbA1c水平均低于对照组。这表明采用缬沙坦辅助治疗DN有助于控制血糖、血压、保护肾功能，延缓DN的病程进展。这是由于缬沙坦具有双重降压作用，一方面通过拮抗血管紧张素Ⅱ与其受体结合产生抑制血管收缩作用，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性；一方面促进血管紧张素Ⅱ与其抗体2的结合，产生舒血管效应，进而降低肾小球压力，保护肾功能[10]。

TNFR1属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，是炎症因子TNF-α路径中的组成部分，广泛分布于正常细胞表面，通过与三聚体TNF-α结合而介导细胞凋亡[11]。有研究认为，血清高水平TNFR1是DN的独立预测因子，比蛋白尿的预测作用更灵敏[12]。本研究中观察组血清TNFR1低于对照组，提示采用缬沙坦辅助治疗DN更有助于保护肾功能。

氧化应激损伤是DN的重要发病机制之一，构成肾小球滤过屏障的足细胞凋亡后从基底膜脱落，导致足细胞数目减少、足突融合甚至消失，进而导致肾小球纤维化[13]。在趋化因子作用下，巨噬细胞介导VEGF、MMP9等促纤维化因子释放，MDA等氧化应激相关因子进一步加重肾损伤[14]。本研究观察组血清VEGF、MMP9、MDA低于对照组，提示采用缬沙坦辅助治疗DN可能是通过抑制肾小球纤维化和氧化应激损伤而发挥肾功能保护作用。

Visfatin是由白色脂肪组织分泌的细胞因子，可作用于瘦素受体，激活胰岛素，参与调解糖脂代谢，有助于血糖水平的控制[15]。APN是由脂肪组织分泌的内源性生物活性多肽，可改善糖尿病患者的胰岛素抵抗和动脉粥样硬化，并参与调节脂肪酸氧化和糖代谢[16]。本研究观察组治疗后血清Visfatin、APN水平高于对照组，提示采用缬沙坦辅助治疗DN可能是通过促进脂肪组织分泌内源性生物活性物质而纠正紊乱的糖脂代谢状态。

综上所述，缬沙坦辅助治疗2型糖尿病所致DN，可有效控制患者血压、血糖，降低血清TNFR1、MDA、VEGF、MMP9水平而提高血清Visfatin、APN水平，通过调控炎症反应、氧化应激、促纤维化、脂肪相关因子等保护患者肾功能。