苯磺酸左旋氨氯地平治疗高血压合并颈动脉硬化老年患者近远期效果观察

傅求真，寇丹，白玉蓉

(中国人民解放军火箭军特色医学中心，北京100088)

高血压为临床上常见的一种心血管系统病变，以中老年人为主要发病群体[1，2]。但近年来，随着生活节奏的加快、饮食脂质水平升高以及遗传、环境等诸多因素的共同作用下，使我国高血压发病年龄表现出明显的年轻化，临床发病率也呈逐渐升高趋势[3，4]。高血压属于慢性疾病，是心脑血管事件的危险因素，其慢性合并症较隐匿，其中以动脉粥样硬化等大血管病变最为常见。颈动脉粥样硬化(CAS)为高血压的常见大血管合并症之一，是诱发及促进高血压病情进展的一项主要诱因，亦为脑梗死的主要诱因[5，6]。血管内皮素1(ET-1)为血管功能的重要调节因子，对于维持血管张力及心血管系统的稳态具有重要作用；血清胱抑素C(Cys-C)广泛存在于人体的各种体液中，其与组织蛋白酶、血清同型半胱氨酸(Hcy)等共同作用，在动脉血管损伤及其相关病变中发挥重要作用；超敏C反应蛋白(hs-CRP)为临床上常用的炎性反应监测指标，可反映血管损伤诱发的炎性反应程度。目前，临床上主要通过控制血压、调节血脂、抗血小板聚集等联合用药对高血压合并CAS进行治疗。苯磺酸左旋氨氯地平(ABT)为钙内流阻滞剂，可直接舒张血管平滑肌，具有较好的抗高血压功效。为了研究ABT对于高血压合并CAS的近远期疗效及其作用机制，我们特开展本次专项研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经火箭军特色医学中心医学伦理委员会批准，收集2015年1月～2016年1月门诊治疗的高血压合并CAS患者。纳入标准：①符合《中国高血压防治指南》中的诊断与分级标准[7]；②经本院彩色多普勒超声检查明确存在颈动脉内膜中层厚度(IMT)增厚、颈动脉狭窄或可见粥样硬化斑块；③在本院的就诊、治疗及相关检查资料齐全；④入组前无本次研究涉及药物应用史；⑤年龄≥65岁；⑥签署知情同意书。排除标准：①合并恶性肿瘤；②肝、肾、肺等重要脏器严重功能不全或存在重症器质性病变；③处于心脑血管事件急性期、感染性疾病急性期；④处于重大创伤、外科手术恢复期；⑤合并精神系统疾病、意识功能障碍、认知功能障碍；⑥对于本研究应用药物有过敏史。共选取符合标准者312例，根据治疗方法不同分为观察组和对照组各156例。观察组中男72例、女84例，年龄(74.03±5.89)岁，高血压Ⅰ级69例、Ⅱ级87例，有脑梗死病史78例，合并高脂血症36例、冠心病18例、糖尿病39例，有吸烟史42例、长期饮酒史36例。对照组中男75例、女81例，年龄(73.21±5.31)岁，高血压Ⅰ级72例、Ⅱ级84例，有脑梗死病史75例，合并高脂血症33例、冠心病21例、糖尿病36例，有吸烟史45例、长期饮酒史33例。两组一般资料具有可比性。

1.2 治疗方法 两组采取常规卧床休息、限制氯化钠摄入量，同时给予阿托伐他汀钙20 mg/次，1次/d，口服。对照给予厄贝沙坦150 mg/次，1次/d，口服；观察组给予ABT 2.5 mg/次，1次/d，口服。两组均连续治疗6个月为一疗程，在未见病情明显进展、无急性心脑血管不良事件发生的前提下均维持上述治疗方法3年。研究小组每月通过电话随访了解患者遵医嘱用药情况，患者每3个月到院复查血压水平，每6个月通过彩色多普勒超声复查CAS指标。

1.3 观察指标及方法 于治疗前及治疗一疗程后，观察两组血压、血脂、血清相关因子水平；随访3年，观察两组CAS指标变化。

1.3.1 血压 使用电子血压表测量患者收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，测量时患者取坐位，坐于有靠背的椅子，避免餐后30 min内测量，测量3次取均值。

1.3.2 血脂 使用AU2700型全自动生化分析仪检测血脂指标，包括血清总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)。

1.3.3 血清ET-1、Cys-C、hs-CRP 采集患者空腹外周静脉血5 mL，以3 000 r/min离心取得血清；采用ELISA法检测血清ET-1、Cys-C、hs-CRP，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，按说明书操作。

1.3.4 CAS指标 应用Siemensacuson X150型彩色多普勒超声诊断仪检测，探头频率设置为7.0～12.0 MHz。患者取平卧位，使用颈枕抬高颈部将头部尽量后仰，充分显露颈部；沿颈动脉走行从下至上扫描，获取清晰图像后，测量患者双侧颈动脉斑块面积、斑块厚度、颈动脉狭窄度、IMT，双侧颈动脉狭窄者取均值。

1.3.5 用药安全性 纪录两组治疗期间各项不良反应，计算不良反应发生率。

2 结果

2.1 两组治疗前后血压比较 治疗前，两组血压水平差异无统计学意义；治疗后，两组SBP、DBP均低于治疗前，且观察组均低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血压比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时点比较，#P<0.05。

2.2 两组治疗前后血脂水平比较 见表2。

表2 两组治疗前后血脂水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时点比较，#P<0.05。

2.3 两组治疗前后血清ET-1、Cys-C、hs-CRP水平比较 见表3。

表3 两组治疗前后血清ET-1、Cys-C、hs-CRP水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时点比较，#P<0.05。

2.4 两组治疗前后CAS指标比较 见表4。

表4 两组治疗前后CAS指标比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时点比较，#P<0.05。

2.5 两组治疗期间药物不良反应比较 观察组治疗期间出现腹泻3例、恶心呕吐9例、头晕6例、头痛6例、水肿1例，不良反应发生率6.03%；对照组治疗期间出现乏力3例、腹泻3例、恶心呕吐6例、头晕3例、头痛6例、水肿8例，不良反应发生率18.59%；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。

3 讨论

高血压患者血压长期处于高水平，可使动脉壁弹性降低，从而导致血管内皮组织损伤，诱发炎性反应，引起血小板过度聚集与血液中脂质沉淀，从而形成动脉粥样硬化。IMT是反映颈动脉与全身主要动脉硬化程度的早期观察指标。有研究表明，IMT每上升1个标准差，则心脑血管事件的发生率随之升高1.36倍[8]。CAS为心脑病变的必经阶段，因此观察颈动脉狭窄程度、颈动脉粥样硬化斑块的大小等情况是评估心脑血管疾病的重要指标。Cys-C为半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，可调节半胱氨酸蛋白酶活性，维持细胞外基质的合成与降解机制的平衡；并可影响中性粒细胞的吞噬作用、趋化作用及其正常迁移，从而参与到炎性反应过程中并发挥促进作用[9，10]。Cys-C经肾降解，当血管功能异常时，肾内动脉血管亦随之发生硬化，使Cys-C的肾内降解水平下降，其血清水平相应升高。因此，Cys-C是心脑血管疾病与肾损伤的重要检测指标。同时，Cys-C是一项重要的炎症因子，与其降解的产物一同参与到炎性反应过程中，起到加快动脉粥样硬化的进程与硬化程度的作用。炎性反应为CAS形成与演进的重要诱因，hs-CRP为临床常用的炎症因子，能够客观反映CAS患者的炎症程度[11]。ET-1是反映血管内皮功能的因子，当血管内皮损伤时ET-1可出现过高表达[12，13]。

高血压合并CAS患者为脑梗死的高危人群，老年患者的血管弹性逐渐降低，肾功能等诸多机体功能开始进入衰退期，且多合并有其他慢性基础性疾病，从而使心脑血管急危重症的发生风险升高。钙离子拮抗剂为目前临床上常用的一线降压药物。氨氯地平为第三代长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，可分为右旋体、左旋体，其中左旋体的活性可达右旋体的一千倍。 ABT扩张血管作用明确，可平稳降低血压水平，且不良反应少[14，15]。因此，更适用于老年患者的临床治疗。其长期应用对血糖水平无不良影响，不会引发胰岛素抵抗，适用于合并糖尿病的患者。ABT在降血压过程中不会使进入心、脑、肾等人体重要器官的血流量减少，对于心脏、房室间传导功能与心肌的收缩力无明显不良影响。其口服给药时吸收速度较慢，具有长效且血压波动幅度小的优点，可通过代谢产物排出体外，因此适用于合并肾功能不全的患者。高血脂为高血压与CAS的一项共同致病基础，因此调节血脂水平是高血压合并CAS治疗中的重要组成部分。阿托伐他汀为临床常用的调节血脂水平类药物，其在调节血脂的同时还可改善血管内皮功能、动脉的顺应性从而起到协同降低血压的作用；ABT本身并无调节血脂的作用，但其通过抑制P-糖蛋白、影响LDL受体代谢途径和细胞色素P450水平、调节HMG-CoA还原酶基因表达等发挥着协同降脂作用。当两者联合用药时可发挥相互助益的功效，增强降压、降脂作用。

本研究结果表明，治疗前两组血压、血脂水平与血清相关因子表达均处于同一水平。治疗一疗程后，两组上述各项指标均明显改善，但观察组改善情况均优于对照组；随访3年，观察组CAS指标均低于对照组；这提示ABT在降低患者血压水平、减轻CAS程度方面具有确切作用。分析其主要机制，我们认为与以下几点有关：①Cys-C、hs-CRP更大幅度降低，主要是由于ABT更为良好且平稳的降压作用，减轻了血管损伤及其诱发的炎性反应程度，继而减轻了线粒体钙的负荷，发挥了更为理想的抑制炎症因子过度释放作用，对血管内皮功能发挥了保护作用；减少了血小板的过度聚集，减少了斑块内炎性渗出，使斑块的面积与厚度及IMT缩小。②ABT在有效降压、辅助降脂的前提下，降低了颈动脉组织与血液中脂质的过氧化程度，更有效地清除了氧自由基，减轻了动脉壁组织的损伤程度，继而阻止了CAS持续加重。③ABT通过降低ET-1的表达，起到促使胶原纤维形成、强化纤维帽、改善动脉壁弹性，继而拮抗CAS斑块内部单核细胞异常积聚，减轻CAS程度的作用。④ABT降低了去甲肾上腺素释放量与血管平滑肌的钙内流，缩小了血管壁的外周阻力、降低了儿茶酚胺的浓度，因此具有良好的平稳降压以及保护血管弹性作用。⑤有研究认为，ABT与他汀类药物同用时可发挥协同作用，从而起到更为理想地控制血脂水平的作用[16]。

综上所述，ABT能够有效平稳地降低高血压合并CAS老年患者的血压水平，减轻患者CAS程度、炎性反应程度与血管内皮功能损伤程度，从而降低心脑血管事件与肾脏合并症的发生风险。