Kv7通道在精神疾病中的作用研究进展

王井，孙福生

(1 青岛大学药学院，山东青岛266021；2 青岛市市立医院)

Kv7通道是一种慢激活、非失活、慢去活的电压门控钾离子通道，这种通道能够被M型受体激动剂毒蕈碱抑制，因此Kv7通道也被称为M通道[1]。激活Kv7通道可导致细胞膜超极化，抑制神经元重复放电，减少放电频率，使膜电位向静息电位方向移动，降低神经元兴奋性[2]。Kv7家族包括Kv7.1～Kv7.5 5个成员：Kv7.1主要分布在心脏组织，Kv7.2～Kv7.5主要分布在中枢神经系统。Kv7.3可以与Kv7.2、Kv7.4或Kv7.5相结合形成功能性异源聚合通道，这些通道都能在神经组织中表达；Kv7.2和Kv7.3通道组成的四聚体是构成M通道的分子基础[3]。调节Kv7通道，为神经元异常兴奋性为代表的疼痛和癫痫等疾病提供了新的治疗方案[4,5]。瑞替加滨是首个经美国FDA批准使用的Kv7通道开放剂，用于癫痫部分性发作的辅助治疗；瑞替加滨及其衍生物氟吡汀也被证明是一类有效的止痛药[6]。此外，临床前研究显示，Kv7通道在神经元异常兴奋为特征的精神疾病的发生及治疗中发挥重要作用，为这些疾病的治疗提供了新思路。现就Kv7通道在几种常见精神疾病中的作用综述如下。

1 Kv7通道与躁狂症

躁狂症是由于中枢多巴胺能通路活动增加所致，增加多巴胺能神经传递的药物可诱发躁狂，而降低多巴胺功能的药物则可减轻躁狂症状。Dencker等[9]认为，Kv7通道的激活削弱了重复放电活动，从而潜在地限制了爆发放电活动的产生，进而抑制了多巴胺能神经的传递，由此产生了抗躁狂作用。Redrobe等[8]研究也表明，瑞替加滨可能是通过在Kv7.2/Kv7.3通道上直接作用，减少了去极化和突触前毒蕈碱受体激活引起的大鼠纹状体突触多巴胺释放，从而产生了抗躁狂作用。

多项代谢神经影像学研究表明，躁狂症患者的代谢活动发生了改变[10]。2-脱氧葡萄糖作为大脑代谢活动的一个标志，AMPH和CDP联合给药能增强其在纹状体、皮层和丘脑的摄取，而瑞替加滨和ICA-27243都能逆转这种作用,而且这两种Kv7通道开放剂都能剂量依赖性地增加前额叶皮质和海马磷酸化糖原合成激酶-3β水平，这是抗躁狂药物共有的特点[11]。这些研究都强调了Kv7通道开放剂对躁狂症治疗的潜力。

2 Kv7通道与焦虑症

在XE-991敏感的焦虑模型中,瑞替加滨在零迷宫和埋珠实验中均表现出剂量依赖的抗焦虑作用。BMS-204352的左旋异构体在相同焦虑模型中表现出相似的抗焦虑作用，而这两种化合物都是在不影响动物正常活动水平的剂量下产生作用的，表明没有潜在运动能力降低所造成的混淆效应[4,12]。

5-羟色胺是中枢神经系统中一种重要的单胺类神经递质，主要参与情绪调节、学习记忆等。5-羟色胺能神经元和5-羟色胺受体集中分布在中缝背核(DRN)和中缝中核(MRN)，DRN神经元过度兴奋是焦虑状态的一个生理特征。长期处于焦虑和恐惧情绪会导致5-羟色胺能神经元兴奋性增加，DRN附近的5-羟色胺水平也增加。因此，抑制DRN神经元的兴奋性，减少DRN投射通路的5-羟色胺能系统活动，可产生相应的抗焦虑作用[13]。Kv7通道存在于5-羟色胺能神经元中，并能调节5-羟色胺能神经传递[12]。在急性焦虑模型大鼠DRN脑片上应用瑞替加滨，对5-羟色胺能DRN神经元的放电频率有很强的抑制作用[4]。Zhao等[14]也发现，在急性分离的DRN脑片上，瑞替加滨能够明显增加5-羟色胺能神经元的M电流,使细胞膜超极化,抑制神经元自发放电,此抑制作用可被M通道阻断剂XE-991逆转。

外侧缰核(LHB)与焦虑症的发病密切相关。Kang等[15]研究发现，在乙醇戒断过程中，大鼠焦虑水平升高，LHB神经元活性升高，M通道表达降低；瑞替加滨可通过激活M通道，抑制LHB神经元活性，缓解焦虑样行为。这表明LHB中的M通道在乙醇戒断后的焦虑相关行为中起着重要作用，这为乙醇戒断焦虑症的治疗提供了一个新思路。

3 Kv7通道与抑郁症

中脑腹侧被盖区(VTA)多巴胺系统在抑郁症的发病与治疗中发挥了关键作用,社交挫败模型小鼠VTA区多巴胺能神经元的兴奋性升高，表现为放电频率提高，爆发放电增多[16]。VTA区多巴胺能神经元的兴奋性可被众多膜受体和离子通道影响，其中VTA区多巴胺能神经元钾通道表达的改变与社交挫败模型小鼠的抑郁行为具有明显相关性，提高VTA区钾通道的数量可以逆转多巴胺能神经元的过度兴奋而改善动物的抑郁样行为[17]。Krishnan等[18]将社交挫败模型小鼠分为易感型和非易感性，易感型小鼠表现出体质量和糖水偏好降低的抑郁样行为，非易感型小鼠则更多的表现出焦虑样行为。Friedman等[19]通过制备VTA脑片发现，Kv7通道开放剂氟吡汀、瑞替加滨以及BMS-204352均能剂量依赖性地降低易感小鼠VTA区多巴胺能神经元的兴奋性；将这三种药物微量注射入易感小鼠VTA区后，行为学结果显示易感小鼠的糖水偏好和社会回避行为都得到了改善。

Krishnan等[18]将易感型和非易感型两种抑郁模型动物的基因表达谱进行了对比，结果在非易感型抑郁模型中VTA Kv7.3表达增加，而易感型抑郁模型中无此现象。孙晖[17]研究发现，社交挫败模型小鼠VTA Kv7.4的基因和蛋白表达量均低于对照组，并且Kv7.4的基因表达量与多巴胺能神经元的放电频率呈负相关，利用法舒地尔选择性地激活Kv7.4通道可逆转社交挫败模型小鼠的抑郁样行为。

大量研究表明，抑郁症患者体内促炎细胞因子升高，抑制炎性细胞因子的药物可改善抑郁症症状。Feng等[20]建立了慢性高脂饮食诱导的神经炎症模型，该模型小鼠表现出抑郁样行为，且前额叶皮层锥体细胞的神经元兴奋性增强,而Kv7通道开放剂瑞替加滨可逆转这些抑郁样行为和生理改变。

4 Kv7通道与精神分裂症

Kv7通道受多个精神分裂症易感基因的调控，如磷脂酰肌醇-4-磷酸5-激酶Ⅱα(PIP5K2A)。PIP5K2A能够激活异源的Kv7.2/Kv7.3和Kv7.3/Kv7.5，而精神分裂症相关突变体(N251S)PIP5K2A不能有效激活这些通道，(N251S)PIP5K2A激活M通道功能的缺失与精神分裂症的临床表现有关，说明Kv7通道参与了精神分裂症相关的病理过程[21]。

5 Kv7通道与其他精神疾病

除以上几种精神疾病外，Kv7通道还被发现与自闭症以及乙醇使用障碍等精神疾病有关。自闭症是一类因神经系统失调而导致的广泛性发育障碍性疾病，被认为是由多种因素以复杂的方式相互作用引起的。由离子通道缺陷引起的星形胶质细胞依赖的突触功能异常和中枢神经系统的发育异常，是引起自闭症谱系障碍的一个假说。Schmunk等[22]认为，离子通道功能障碍很可能会提高孤独症的易感性； Gilling等[23]研究发现，Kv7.3/Kv7.5功能异常与某些形式的自闭症谱系障碍及其他精神障碍的发病有关；Daghsni等[24]发现，自闭症患者的Kv7.3存在异常。另外，McGuier等[25]发现Kv7.2/Kv7.3参与了饮酒的调控，长期饮酒会在Kv7通道内产生神经适应。全身给予以及伏隔核微量注射瑞替加滨均可减少长期间歇性接触模型大鼠的自愿饮酒行为，并且瑞替加滨在饮酒表型较重的Wistar大鼠中的作用更好。但在旷场实验中瑞替加滨没有影响饮酒大鼠在中心和周边区域的活动时间，表明瑞替加滨不是通过抗焦虑作用发挥效果。McGuier等[26]还发现，中脑Kv7.4表达水平与乙醇摄入量呈负相关，全身给予新型Kv7.2/Kv7.4通道开放剂ML213能降低酒精摄入。

神经元的异常兴奋性电活动是导致精神疾病的基本神经生物学基础，Kv7在调节神经细胞兴奋性电活动方面发挥重要作用。现有研究显示,Kv7通道在躁狂症、焦虑症、抑郁症、精神分裂症等神经元异常兴奋性精神疾病的发病和治疗过程中发挥重要作用，明确Kv7通道与精神疾病的关系将进一步促进精神疾病治疗的发展。