某三级甲等医院2015～2018年舒肝解郁胶囊临床用药情况分析

曹艳花，张文，卢翠翠，沈承武，赵雪梅

(山东大学附属省立医院,济南250021)

舒肝解郁胶囊(SGJY)为用量较大的中成药之一，具有疏肝解郁、健脾安神之功效，适用于轻、中度单相抑郁症属肝郁脾虚证者，其成分为贯叶金丝桃、刺五加。贯叶金丝桃又称贯叶连翘，为藤黄科植物贯叶金丝桃的干燥地上部分[1],在西方国家被称为圣约翰草。本文通过统计SGJY在某三级甲等医院的真实用药情况，分析其临床合并用药特征及可能存在的药物相互作用，为SGJY临床合理用药及开展深入研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过该院的医院信息系统(HIS)回顾性收集2015年4月～2018年2月使用SGJY的病历共17 503份(门诊17 275份、住院228份)，相关患者12 603例，数据包括患者一般信息、诊断信息及临床合并用药信息等。

1.2 研究方法 本研究采用描述分析的方法，观察指标包括患者的性别、年龄、临床诊断、合并用药、用药科室、SGJY用法用量、用药疗程等。计数资料采用频数统计分析方法，利用Excel软件，通过频数直方图描述数据的分布情况。参照SGJY说明书、相关合并用药说明书，对SGJY在该院的使用情况及可能存在的药物相互作用进行分析。

2 结果

2.1 SGJY总体用药情况 用药患者中男4 112例、女8 491例，比例约为1∶2；年龄>65岁占13.0%、40～65岁占58.1%、18～<40岁占26.8%、<18岁占2.1%；临床诊断前3位为抑郁状态(24.2%)、胃炎(15.5%)、失眠(9.7%)；症状统计主要为睡眠欠佳、体质量下降、腹痛、恶心、腹胀、食欲不振、反酸、心悸、胸闷、乏力等；临床合并用药频次排序主要为伊托必利片(13.6%)、氟哌噻吨美利曲辛片(12.1%)、草酸艾司西酞普兰片(10.0%)、泮托拉唑钠肠溶片(9.4%)、瑞巴派特片(8.0%)、雷贝拉唑钠肠溶片(7.3%)、舍曲林片(7.1%)、曲美布汀片(6.6%)、奥氮平片(6.3%)等。SGJY(0.36 g/粒)说明书中用法用量项为“口服。一次2粒，一日2次，早晚各一次。疗程为6周。”临床用药医嘱为“0.72 g,bid”者占94.2%，医嘱为“0.36 g,tid”者占5.8%，用药时间多为2～12周。

使用SGJY的患者中，门诊病历数为17 275份、占98.7%，相关患者12 414例；住院病历数为228份、占1.3%，相关患者222例。临床使用SGJY主要科室分布情况，详见表1。心理科3 428份病历中相关患者1 575例，其中诊断为抑郁状态者占96.8%、焦虑状态者占1.2%。

表1 某三级甲等医院临床使用SGJY主要科室

2.2 SGJY合并用药情况

2.2.1 艾司奥美拉唑 艾司奥美拉唑说明书中有明确提示：诱导肝细胞色素CYP2C19或CYP3A4(例如贯叶连翘)的药物会极大地降低艾司奥美拉唑的血药浓度。本品应避免与贯叶连翘合并使用。近3年病历中，SGJY与艾司奥美拉唑合并用药相关患者298例，病历330份(门诊294份、住院36份)、占1.9%；用药科室消化科占88.2%，诊断居前5位的依次为胃炎(39.4%)、慢性胃炎(23.6%)、反流性食管炎(9.7%)、腹痛(7.3%)、失眠(6.7%)，与其他合并用药居前5位的依次为伊托必利片(22.1%)、复方阿嗪米特肠溶片(20.0%)、瑞巴派特片(19.1%)、氟哌噻吨美利曲辛片(12.1%)、曲美布汀片(12.1%)。

2.2.2 舍曲林 舍曲林说明书中提示：舍曲林与可增强5-羟色胺(5-HT)神经传导作用的药物如中草药贯叶连翘(金丝桃属)合用时应慎重考虑，避免出现可能的药效学相互作用。近3年病历中，SGJY与舍曲林合并用药相关患者613例,病历1 237份(门诊1 219份、住院18份)，占7.1%。用药科室心理科占88.7%，诊断居前5位的依次为抑郁状态89.7%、失眠(2.1%)、焦虑状态(1.9%)、高血压(0.7%)、头晕(0.6%)。与其他合并用药居前5位的依次为阿立哌唑片(38.6%)、喹硫平片(22.0%)、奥氮平片(7.6%)、帕利哌酮缓释片(4.3%)、丙戊酸钠缓释片(3.2%)。

2.2.3 艾司西酞普兰 艾司西酞普兰说明书中提示：在合并使用本品和含有圣约翰草(贯叶连翘)的草药制剂期间，不良反应可能更常见。因此，不应同时服用本品和圣约翰草。近3年病历中，SGJY与艾司西酞普兰合并用药相关患者999例,病历1 759份(门诊1 740份、住院19份)、占10.0%；用药科室心理科占65.4%，诊断居前5位的依次为抑郁状态(73.7%)、焦虑状态(6.7%)、失眠(6.5%)、躯体化障碍(2.0%)、头晕(1.5%)，与其他合并用药居前5位的依次为奥氮平片(23.3%)、阿立哌唑片(13.0%)、帕利哌酮缓释片(12.2%)、喹硫平片(6.4%)、利培酮片(6.1%)。

2.2.4 文拉法辛 文拉法辛说明书中提示：类似其他5-HT能药物，使用文拉法辛治疗时，可能发生5-HT综合征，尤其是在与其他作用于5-HT递质系统的药物包括圣约翰草(金丝桃属植物提取物)合并使用时。近3年病历中，SGJY与文拉法辛合并用药相关患者110例, 病历229份(均为门诊)、占1.3%。用药科室心理科占84.7%，诊断居前5位的依次为抑郁状态(90.4%)、失眠(2.2%)、冠心病(1.7%)、焦虑状态(1.7%)、头晕(0.9%)，与其他合并用药居前5位的依次为喹硫平片(25.8%)、阿立哌唑片(25.8%)、奥氮平片(18.3%)、帕利哌酮缓释片(15.7%)、艾司西酞普兰片(8.3%)。

3 讨论

在SGJY药物相互作用方面：多项研究表明，SGJY中所含成分贯叶金丝桃是CYP450和P-糖蛋白(P-gp)的强诱导剂，诱导肠道和肝脏中P-gp和药物代谢酶如CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19表达，可引起多种药物体内代谢的改变，故与多种药物确实存在相互作用[2～5]；与其合并用药后，会降低合用药物的血药浓度，减弱疗效。如华法林、他克莫司、环孢素、西罗莫司、奥美拉唑、维拉帕米、伊立替康、伏立康唑、炔雌醇等，其药品说明书中均有药物相互作用警示。另一方面，SGJY的抗抑郁作用机制除了能抑制突触前膜对5-HT等神经因子的摄取，或抑制单胺氧化酶的浓度，减少5-HT的代谢，从而增加其浓度[6]；还可能进一步调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，同时提升海马区脑源性神经营养因子(BDNF)的水平，保护神经细胞功能[7]。若与5-HT再摄取抑制剂(SSRI)类或单胺氧化酶抑制剂(MAOI)类抗抑郁药联用，将导致5-HT浓度过高或信号通路增强、功能亢进，从而增加血清素综合征不良反应发生率，主要表现为认知功能改变、神经肌肉异常、植物神经功能不稳定等。其中，舍曲林、草酸艾司西酞普兰片、文拉法辛药品说明书中也有相应药物相互作用注释。

SGJY临床应用方面：林耀平等[8]认为，SGJY治疗抑郁症与舍曲林作用相似，同时具有较好的安全性。陈科[9]发现，联合用药组较单用舍曲林组有效率更高，且未增加不良反应发生率。另据临床观察，在治疗急性心肌梗死合并抑郁症时，SGJY与舍曲林疗效相当，两者心脏安全性相似，且SGJY不良反应发生率更低[10]。有研究认为，SGJY联合艾司西酞普兰治疗抑郁症较单用艾司西酞普兰效果显著，不良反应小[11～13]。雷旭伟等[14]发现，SGJY治疗抑郁症与文拉法辛作用相似，且不良反应小。刘巧[15]认为，在抑郁症治疗中采取SGJY与文拉法辛联合治疗相比较文拉法辛单独治疗更具优势，可降低文拉法辛应用产生的不良反应。张永明等[16]报道，临床应用奥美拉唑联合SGJY治疗大学生功能性消化不良，与单用奥美拉唑比较，总有效率升高且复发率降低。

本研究观察SGJY在临床的合并用药中，主要对药品说明书中明确提示有药物相互作用的药物进行分析。SGJY中所含的贯叶金丝桃与多种药物存在相互作用，临床合并用药存在用药风险，但该院未收集到SGJY的药物不良反应报告。在与质子泵抑制剂类药物的合用方面，艾司奥美拉唑与诱导肝细胞CYP2C19或CYP3A4的贯叶连翘合用会产生药物相互作用。而研究期间该院SGJY与泮托拉唑合并用药相关患者1 531例、病历1 751份，与雷贝拉唑合并用药相关患者1 126例、病历1 286份，合并用药数量较多。由于泮托拉唑、雷贝拉唑钠亦通过CYP2C19及CYP3A4代谢，因此对CYP2C19和(或)CYP3A4产生诱导作用的贯叶金丝桃可能会加快泮托拉唑、雷贝拉唑的代谢从而降低泮托拉唑、雷贝拉唑的血清浓度。虽然泮托拉唑、雷贝拉唑药品说明书中未提示与贯叶金丝桃的相互作用，临床用药仍需尽量避免与SGJY合并用药。

SGJY中含有贯叶金丝桃，临床用药在对其成分未充分了解时，较易出现有害的药物相互作用。该药物临床疗效观察报道中，作者多为临床医生且以应用为主，多未关注其药物相互作用。作为临床药师，应关注与SGJY合并用药可能发生的中药-西药相互作用，并需密切监测其可能发生的不良反应，保障患者用药安全。由于轻、中度抑郁症患者需要长期服用含有贯叶金丝桃成分的SGJY，鉴于目前尚无贯叶金丝桃成分对各种肝药酶长期作用的研究，且众多文献报道存在矛盾点。从药学角度分析，SGJY若与SSRI类或MAOI类抗抑郁药联用，将导致5-HT浓度过高或信号通路增强、功能亢进，从而增加血清素综合征不良反应发生率。希望下一步有更详细深入的跟进研究，为SGJY提供新的循证依据。

综上所述，SGJY用药患者以中老年女性患者居多，临床用药存在用法用量不规范等情况。SGJY中所含的贯叶金丝桃与多种药物存在相互作用，临床用药在对其成分未充分了解时，可能发生药物相互作用的用药风险。故应对其合并用药安全情况加以重视及深入研究，做好SGJY的风险管理，以保障患者的用药安全。