从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦

张之建

（上药康丽（常州）药业有限公司，江苏 常州 213105）

引言

缬沙坦（valsartan，结构式如图1 所示）是由原瑞士Ciba 制药公司研制成功的具有高度选择性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，直接作用于AT-1 受体而发挥抗高血压作用。1996 年在德国首次上市，1997年底在美国获准用于临床，商品名Diovan。我国于2000 年引进缬沙坦并用于临床[1-2]，商品名“代文”。缬沙坦具有高度选择性和特殊的直接作用，能有效拮抗AT1 受体，降压疗效可维持24 小时以上，并有较好的谷峰比值，病人耐受性好，已在全世界绝大多数国家上市，是治疗高血压的一线药物。

图1 缬沙坦结构式

缬沙坦生产基本都是先制备得到缬沙坦甲酯（不一定分离出来），然后经水解反应得到缬沙坦（如图2 所示）。在水解反应过程中，缬沙坦分子中的缬氨酸结构会发生部分消旋，生成缬沙坦手性异构体（D-缬沙坦）。利用缬沙坦和缬沙坦异构体在结晶溶剂乙酸乙酯溶解度不同的特性，严格控制结晶条件，可以得到手性纯度较高的缬沙坦（缬沙坦异构体含量小于0.5%），但收率相对较低。缬沙坦结晶母液中含有较多的缬沙坦及其手性异构体，如果缬沙坦结晶母液不加以回收利用，会导致缬沙坦原料成本上升，同时也不利于节能减排，因此缬沙坦母液的回收利用不仅会产生较好的经济效益，还具有良好的社会效益。

图2 缬沙坦生产流程

参考文献[3]、[4]介绍了缬沙坦结晶母液中缬沙坦和缬沙坦异构体的回收利用方法，通过酯化反应将缬沙坦结晶母液中含有的缬沙坦及其手性异构体制备成缬沙坦甲酯及缬沙坦甲酯异构体，利用缬沙坦甲酯及缬沙坦甲酯异构体的不同溶解性进行结晶分离，然后再通过结晶或成盐得到缬沙坦甲酯或缬沙坦甲酯钠盐。

本文参考文献，通过酯化反应将缬沙坦结晶母液中含有的缬沙坦（约占65～85%）及其手性异构体（约占15%～35%）制备成缬沙坦甲酯和缬沙坦甲酯异构体，利用缬沙坦甲酯及缬沙坦甲酯异构体的不同溶解性进行结晶、过滤分离除去缬沙坦甲酯异构体（固体），然后将含有缬沙坦甲酯的滤液与氢氧化钠溶液混合，直接进行水解反应制备得到缬沙坦，具有操作简便、缬沙坦回收成本低廉等优点。

1 反应方程式

反应方程式见图3。

图3 反应方程式

2 实验过程

2.1 酯化反应

取本公司生产车间的缬沙坦结晶母液2 000 mL，减压浓缩除去乙酸乙酯，得浓缩残留物约270 g。用甲醇400 mL 搅拌溶解，全溶后加入浓硫酸5 g，升温至55 ℃～60 ℃保温反应，采用TLC 跟踪反应至原料斑点消失（展开剂：正己烷/EA=3/7，加2 滴冰醋酸）。

2.2 分离缬沙坦甲酯异构体

确认反应结束后，冷却至10℃～15℃，搅拌2 h，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，抽干，滤饼湿重约70 g～100 g（缬沙坦甲酯和缬沙坦甲酯异构体约各占50%），作为固废处理。滤液减压浓缩烘干，残留物加入甲苯300mL，于30℃～35℃搅拌至全溶，于30℃～35 ℃搅拌10 h 后取样过滤，滤液用HPLC 检测缬沙坦甲酯异构体含量，每2 h 检测一次，直至缬沙坦甲酯异构体质量分数小于1.0%。抽滤，滤饼作为固废处理，滤液用于下一步反应。

2.3 水解反应

步骤2.2 中的甲苯溶液加入事先配制好的氢氧化钠溶液（水300 mL，氢氧化钠30 g），30 ℃～35 ℃下搅拌4 h 后，取有机相和水相分别为V（正己烷）∶V（EA）=3∶7，加2 滴冰醋酸，直至缬沙坦甲酯斑点消失。

2.4 后处理

静置分相，分出水相，加入乙酸乙酯500 mL，用盐酸将体系的pH 值调至2～3；分相，水相用300 mL乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯，用适量无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩干，加入300 mL 乙酸乙酯重结晶，过滤、烘干，得缬沙坦70 g～90 g，质量符合药典标准。

3 实验结果

由于不同批次的缬沙坦结晶母液中含有的缬沙坦及其手性异构体总量和两者之间的比例不尽相同，所以采用不同批次缬沙坦结晶母液进行实验所得收率差距较大，但所得缬沙坦质量基本一致，详见表1。

表1 样品质量情况表

4 结果讨论

1）实验步骤2.1 中所得的固体再用甲醇重结晶，析出的固体中缬沙坦甲酯和缬沙坦甲酯异构体仍约各占50%，即无法用现有方法进行分离。

2）在缬沙坦结晶母液中含有的缬沙坦及其手性异构体总量一定的前提下，缬沙坦与缬沙坦异构体的比值越高，对应所得的回收收率越高。

3）用本文介绍的方法回收得到的缬沙坦质量符合药典标准，但与常规生产得到的缬沙坦相比仍略有差距，经过一次精制后，质量会与正常生产得到的缬沙坦相当。

4）如果步骤2.1 中缬沙坦甲酯异构体分离的比较完全，步骤2.2 中可能不会有固体析出。