内镜下套扎联合切除对直肠神经内分泌肿瘤的临床价值

白 冰， 邝胜利， 梁宝松， 李晓芳， 周炳喜， 杨玉秀， 李修岭

河南省人民医院 1.肿瘤科； 2.消化科, 河南 郑州 450003

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms, NEN)是一类起源于干细胞且具有神经内分泌标志物、能够产生生物活性物和/或多肽激素的肿瘤[1]。消化道NEN最常见，随着结肠镜检查的普及，直肠NEN的发病率也在上升，占我国NEN的24.3%[2]。直肠NEN的治疗通常包括手术切除和内镜下切除[内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)和内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)]。然而，手术切除是有创性的。直肠NEN倾向于黏膜深层向黏膜下层生长，限制了常规EMR的完整切除。ESD与传统的EMR相比具有切除率高、局部复发率低、病理评价准确等优点。ESD较EMR有较高的穿孔或出血风险，ESD手术耗时长，需要先进的内镜技术[3-4]。内镜下套扎联合切除(endoscopic band ligation and resection, EBL-R)可以在短时间内安全进行，并能对切除的边缘进行相对精确的组织学评估。EBL-R不需要特殊的内镜或附件，且手术过程不像ESD复杂。然而， EBL-R治疗NEN已见报道[5-10]，但关于EBL-R治疗直肠NEN的安全性和有效性的报道很少。因此，本研究回顾性分析了EBL-R治疗直肠NEN的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2016年12月至2017年12月河南省人民医院连续治疗的35例直肠NEN患者，男20例，女15例。年龄20～65岁，平均41岁。所有患者在进行EBL-R治疗前均行内镜检查发现直肠隆起，进一步超声内镜检查提示直肠NEN。此外，还进行腹部CT排除转移性病变。对于(1)病变直径<10 mm；(2)病变位于黏膜下层；(3)无淋巴结转移或远处转移的患者，考虑使用EBL-R。患者符合内镜下治疗适应证且无禁忌证，告知患者手术的必要性、优势及风险，如穿孔和出血。在EBL-R实施前均签署书面知情同意书。

1.2 器械与材料电子内镜主机CV-260SL(Olympus公司)，EU-ME2 PP超声主机，电子内镜(GIF-Q260J)，20 MHz UM-3R超声探头，内窥镜用结扎器(天津市天医医用生物材料研究有限公司)，一次性电圈套器(Olympus公司，SD-240U-15)，ERBEvio 200S高频电外科系统，氩气高频电刀(YHA300，山东玉华电气有限公司)，钛夹(HX-610-135L，Olympus 公司)。

1.3 方法术前常规清洁肠道。采用具有附送水功能的内镜行超声内镜检查肠道隆起(见图1)，确认病变起源层次大小、回声强度、边界(见图2)。安装结扎器装置于内镜前端，到达肿瘤部位。首先将肿瘤抽吸到结扎器装置中，持续约15 s，然后释放结扎器一环，可见肿瘤形成假蒂。撤回内镜，将结扎器从内镜中去除，采用一次性圈套器在套扎球基底部圈套，提拉病变远离肠壁，通电进行高频电切除术(见图3～4)。最后，通过抽吸到吸引孔或圈套器移除肿瘤，病变送病理检查。术后处理创面，有效止血，必要时钛夹缝合创面(见图5)。

2 结果

35例直肠NEN患者接受EBL-R治疗。病灶距肛门3～12 cm，镜下肿瘤直径3～10 mm，平均7.4 mm，均为单发病灶。 内镜下肿瘤主要表现为黏膜下肿物，病灶表面黏膜光滑，淡黄色或微白色，呈广基底，可推动，触之质韧。超声内镜显示病变位于黏膜及黏膜下层，病变向腔内轻度隆起，边界尚清晰，呈稍高或稍低回声，内部回声均匀，固有肌层完整，病变与固有肌层间界限清楚(见图1～2)。EBL-R的中位时间为9 min(5～15 min)。肿块完全切除率为100%。住院时间中位数为5 d(3～10 d)，EBL-R后随访时间中位数为13个月(12～24个月)。随访期间未发现任何患者的局部复发或远处转移(见图6)。1例发生术后出血，内镜下止血成功，无需输血。未观察到任何患者手术期间和术后穿孔及术中出血。病理结果：35例患者病理标本均为NEN，G1级34例(97.1%)，G2级1例(2.9%)，无G3级。

图1 直肠NEN内镜表现；图2 超声内镜表现；图3 套扎后形成套扎球；图4 一次性圈套器切除病变后；图5 钛夹封闭创面；

3 讨论

在本研究中，EBL-R治疗直肠NEN是可行的、成功的。术中、术后无穿孔，术中无出血。仅1例术后出血，但经内镜止血成功，无需输血。

该病多见于男性(本研究中男性患者占57.1%)，这种发病的性别差异或许与两性的工作环境、生活习惯和内分泌激素分泌的差异有关。 由于远端结肠和直肠NEN的胚胎起源多属后肠NEN，不产生缓激肽、组织胺、5-羟色胺等生物活性物质，常无典型的类癌综合征表现，因此早期不易发现。 随着内镜技术的广泛开展及对直肠NEN认识的不断提高，直肠NEN的诊断率逐年升高，绝大部分(93～100%)直肠NEN在黏膜下层<1 cm[11]。估计直肠NEN的年发病率约1.04/10万人，多分化良好，分化差的病变少见[3,12]。

EUS是准确评估肿瘤大小、浸润深度和直肠周围淋巴结状态的合适技术。直肠NEN的典型表现为黏膜深层、黏膜下层的略低回声或略高回声。EUS可辅助鉴别直肠NEN与其他黏膜下肿瘤，但有时直肠NEN与间质瘤的鉴别具有较大难度，前者的边界回声无后者清晰。目前认为NEN由黏膜固有层向黏膜下层及固有肌层缓慢浸润，而间质瘤多起源于黏膜下层，需要内镜医师在EUS下仔细判断，但最终诊断需依靠病理明确。

目前对于直肠NEN的治疗未有结论性证据，临床上主要依据肿瘤大小判断治疗方案，以直径<10 mm、10～20 mm及>20 mm来预测NEN的侵袭风险，且指导管理和治疗。 欧洲神经内分泌肿瘤协会(ENETS)2012年指南建议对于直径<2 cm、未侵犯至固有肌层、无淋巴结转移、高分化的直肠NEN可以通过内镜切除[13]。内镜治疗包括完全切除，即垂直、水平切缘阴性的整块切除。在内窥镜取出后，我们可以根据世卫组织TNM对分化良好的内分泌肿瘤/癌症的分类，对直肠NEN进行分类，以进一步进行分期和治疗。

内镜下治疗方法主要包括EMR和ESD。近年来，关于EMR和SED治疗直肠NEN的优劣颇有争议[14-17]。目前，支持EMR治疗直肠NEN的研究中，CHOI等[16]认为，在直径<1 cm的直肠NEN，EMR-B的完整切除率与ESD相似，而手术时间上有明显优势。田原等[17]认为，肿瘤直径<15 mm的直肠NEN患者选择ESD治疗安全且临床效果满意。肿瘤大小可能影响ESD的R0切除率，直径>15 mm的肿瘤R0切除率降低。 因此对于直径15～20 mm直肠NEN患者可行ESD治疗。但ESD技术难度大，耗费时间长，对术者的操作要求较高，并非广泛开展，R0切除率与操作者相关，熟练操作者的R0切除率高于初学者。

因此，EBL-R在操作简单和穿孔发生率方面优于ESD。本研究的局限性包括其单中心回顾性设计、患者数量较少及随访期不足。此外，这是一项未纳入对照或随机对照的非对比研究，随访期短。需要长期随访来排除转移。尽管如此，本研究表明EBL-R治疗直肠NEN有效和安全。肿块完全切除率为100%。术中、术后无穿孔，术中无出血，仅1例发生术后出血。总之，EBL-R治疗直径<10 mm直肠NEN是可行的、有效的、安全的。