南京地区幽门螺杆菌根除后复发的临床研究

李 超， 张振玉

南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)消化科，江苏 南京 210006

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌的发生和发展密切相关，根除H.pylori能够有效预防H.pylori相关疾病。目前全球H.pylori感染率仍较高，不同国家H.pylori感染率为18.7%～87.7%，截至2015年全球大约44亿人感染H.pylori[1]，H.pylori感染已经成为威胁全人类健康的一个重要问题。随着美国共识、多伦多共识、Maastricht V共识、中国台湾共识及第五次全国处理共识的相继发表，对H.pylori感染的诊断、治疗、治疗后复查等方面有明确的指导作用。然而H.pylori未根除或根除后复发导致的H.pylori持续感染可能会造成慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌及胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生。目前中国是发展中国家，H.pylori感染率仍处于较高水平，2017年国家癌症中心发布的中国最新癌症数据显示胃癌的发病率和死亡率均位于前列，因此根除H.pylori及根除后的长期管理对于预防胃癌及H.pylori相关其他疾病的发生起重要作用。

复发是指接受抗H.pylori根除治疗4周后检测结果为阴性，后续随访中H.pylori检测再次阳性，可以分为再燃或再感染。再燃：是原H.pylori菌株的再现，被认为是根除失败[2]；再感染：是感染了新的H.pylori菌株。有研究显示，全球H.pylori年复发率为4.3%，再感染率为3.1%，再燃率为2.2%[3]。目前对H.pylori感染根除后复发的研究仍较少，不同国家乃至不同地区复发率存在较大差异，已有研究认为，H.pylori复发与经济文化及卫生水平、当地H.pylori感染水平、患者的生活习惯及基础疾病等多种因素密切相关，然而不同地区、不同时间的复发率以及影响复发的危险因素各不相同。

因此，本研究通过对H.pylori感染根除治疗后4～6周复查阴性患者进行停药后8周、6个月、12个月复查13C尿素呼气试验，研究本地区H.pylori根除成功后的复发率及可能的相关危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象2016年1月至2017年3月在南京医科大学附属南京医院以消化不良或上腹部不适等症状就诊的门诊患者71例，男30例，女41例，年龄(48.92±12.01)岁(23～70岁)。

1.2 入组标准(1)经13C尿素呼气试验证实H.pylori感染；(2)年龄18～70岁，男女不限；(3)无合并重要器官严重疾病；(4)经过标准三联、四联方案根除治疗停药后4～6周复查13C尿素呼气试验阴性； (5)签署知情同意书、填写问卷并愿意按研究要求进行H.pylori随访。

1.3 排除标准(1)妊娠或哺乳期妇女；(2)患者同时存在其他影响本研究评价的严重疾病；(3)患者不能正确表达自己主诉，如精神病、严重神经官能症，不能合作本试验者；(4)进行13C尿素呼气试验前未停用抗生素、铋剂及类似作用中药至少4周，未停用质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂及类似作用中药至少2周[4]。

1.4 病例报告表本研究为“成人幽门螺杆菌根除治疗后再感染分析的全国多中心研究(前瞻性研究)”的1个分中心研究，已得到南昌大学第一附属医院伦理委员会批准。所有随访病例均完善病例报告表，包含知情同意和调查问卷等内容。调查问卷着重于个人一般情况及H.pylori复发的可能危险因素，主要涉及年龄、性别、民族、教育程度、家庭感染史、胃癌家族史、家庭经济状况、个人生活习惯及家庭卫生情况等方面。

1.513C尿素呼气试验13C尿素呼气试验诊断试剂盒(含13C 尿素75 mg)及13C呼气检测仪均由北京华亘安邦科技有限公司提供，13C呼气检测仪每周校正2次。受试者检测前至少禁食、禁饮2 h，0 min时正常呼气吹满1号气体收集袋后拧紧，使用80 ml凉饮用水冲兑13C尿素呼气试验试剂后立即服用，静坐，30 min后正常呼气吹满2号收集袋，期间仍需禁食、禁饮、避免剧烈活动。13C尿素呼气试验超基准值(delta over baseline，DOB)≥4为阳性，DOB<4为阴性。

1.6 随访流程选择H.pylori根除治疗后停药4～6周复查13C尿素呼气试验的患者，符合入组标准并且不符合排除标准的患者如同意参加本次长期随访则签署知情同意、填写问卷。在停药8周、6个月、12个月打电话通知进行免费复查13C尿素呼气试验，出现阳性结果时该患者的随访终止，建议可至门诊就诊，阴性者继续参加后续随访，拒绝随访者即脱落。

2 结果

2.1 一般情况及H.pylori复发率所有患者共填写了71份问卷，通过填写的71份问卷分析H.pylori复发的影响因素。停药8周时，2例结果为阳性，69例阴性，复发率2.82%，阳性者结束随访并至门诊就诊；停药6个月时，5例结果为阳性，拒绝随访脱落4例，60例阴性，总复发率10.07%；停药12个月时，无患者结果为阳性，拒绝随访脱落5例，55例阴性，总复发率10.07%(见图1)。

图1 随访情况Fig 1 Follow-up

2.2 影响复发率的单因素分析H.pylori复发与年龄、性别、民族、婚姻状况等一般情况的关系：H.pylori复发与年龄、性别、民族、婚姻状况均无显著相关性(P>0.05)(见表1)。

H.pylori复发与家庭经济、文化水平、居住状况等一般社会经济状况的关系：H.pylori复发与受教育程度、家庭人均月收入、生活地区、共同居住人口、人均居住面积无显著相关性(P>0.05)。

H.pylori复发与个人生活习惯、家庭卫生习惯的关系：H.pylori复发与家庭卫生情况、饭前洗手、便后洗手、共用刷牙缸、吸烟、喝酒等无显著相关性(P>0.05)。

H.pylori感染与家族史、接受胃镜检查的关系：H.pylori复发与家庭中H.pylori感染、胃癌家族史、接受胃镜检查等无显著相关性(P>0.05)。

表1 影响复发率的单因素分析Tab 1 Single-factor analysis of influencing the rate of recession

续表1

变量H.pylori复发H.pylori未复发P值饭前洗手0.181 是751 否013便后洗手0.283 是755 否09是否共用刷牙缸0.063 是022 否742是否吸烟0.828 是112 否652是否饮酒0.599 是214 否550家庭中有其他人感染0.113 是130 否/不详634有胃癌家族史0.738 是16 否658接受胃镜检查0.316 是08 否756

2.3 影响复发率的多因素分析在单因素分析中未筛出与H.pylori复发有关的危险因素，因此将涉及的危险因素进行Cox回归模型多因素分析，结果显示,年龄(P=0.732)、性别(P=0.828)、民族(P=0.925)、婚姻状况(P=0.829)、文化程度(P=0.844)、收入状况(P=0.655)、共同居住人口(P=0.847)、人均居住面积(P=0.837)、卫生情况(P=0.848)、饭前洗手(P=0.980)、便后洗手(P=0.985)、吸烟(P=0.963)、饮酒(P=0.909)、家庭内H.pylori感染(P=0.862)、胃癌家族史(P=0.908)、接受胃镜检查(P=0.991)等均与复发无显著相关性(P>0.05)。

3 讨论

H.pylori是引起上消化道疾病的重要病因，H.pylori的根除治疗及治疗后复发的管理有重要意义。H.pylori在全球范围内有较高的感染率，一项涉及全球6大洲73个国家的Meta分析显示，全球总体感染率为44.3%，发展中国家为50.8%，发达国家为34.7%[5]。钱家鸣教授尚未发表的最新研究显示，我国的H.pylori感染率为42.25%，青海省最高65.64%，贵州省最低23.74%。感染率较低的儿童和青少年感染率也已高达29%[6]。我国人口众多，感染率高，因此H.pylori感染所致相关疾病的预防，即长期保持H.pylori阴性至关重要，不仅需要治疗H.pylori阳性者同时还要做到H.pylori治疗后的长期监管。

H.pylori根除后长期随访结果显示，发达国家的年复发率为1.45%，发展中国家为12.00%[7]。国外的研究复发率较低的有：日本0.22%[8]，巴西1.8%[9]，泰国2.9%[10]，韩国3.51%[11]；复发率较高的有：巴基斯坦6.0%[12]，拉丁美洲7.9%[13]，墨西哥9.3%[14]，伊朗19.1%[15]。国内研究H.pylori复发率存在较大差异，ZHOU等[16]研究显示,年复发率为1.75%，胃癌高发地区山东烟台年复发率为4%～5%[17]，瑞安地区的年复发率为10.98%[18]。本研究中停药8周、6个月及12个月的总复发率分别为2.82%、10.07%、10.07%。有研究显示，慢性胃炎、消化性溃疡、健康体检人群的复发率分别为15.57%、10.71%、7.69%[18]，ZULLO等[19]研究表明，非溃疡性消化不良患者H.pylori复发率明显升高，本研究中患者多为消化不良的慢性胃炎患者，慢性胃炎的复发率较高可能与其胃黏膜屏障功能降低，H.pylori易感性高有关。本研究中所有患者均为8周及6个月时复发，12个月时无复发，与国内一项研究结果类似，崔毅等[20]对H.pylori根除患者进行长期随访，3个月6例阳性(7.1%)、6个月1例阳性(1.2%)，而6个月后无阳性，进行DNA指纹分析技术确认阳性菌株与治疗前相同；日本一项对1 625例H.pylori根除成功者行长达12年的随访研究共有26例患者复发，随访第1年阳性13例，随访1年后阳性13例[21]，可见大多数H.pylori复发发生在根除治疗1年内，1年后复发显著减少。目前国内最新指南建议治疗后停药至少4周复查，而GISBERT[22]认为，治疗后复查的时间延长至8周更合适，本研究停药随访8周时复查仍有阳性结果，我们也认为至少停药8周后复查更合适。

H.pylori复发与经济文化水平、家庭个人卫生习惯、H.pylori接触史等密切相关。人类发展指数(human development index，HDI)是以“长寿、教育水平和生活质量”为基础衡量各国经济社会发展水平的指标，HDI水平与复发率呈负相关，HDI水平越高即社会经济水平越高复发率越低[3,23]；目前的研究普遍认为发展中国家的复发率明显高于发达国[7,24]，发展中国家复发率比发达国家高10%。住房拥挤、居住条件差、低收入是复发的危险因素[25]，更高的教育水平在预防H.pylori感染方面发挥重要作用[26]。H.pylori复发与不良的家庭个人生活习惯、接触H.pylori感染者引起的再暴露有关，H.pylori通过口-口途径或者粪-口途径传播，H.pylori感染有家族聚集性，H.pylori根除成功者在日常生活中与有H.pylori感染的家庭成员亲密接触，共餐，共用刷牙工具，接触被污染的水、食物，任何H.pylori再暴露都会引起复发，ZHOU等[16]的随访表明,接触H.pylori感染者、消化性溃疡、住院治疗为危险因素，徐再玲等[27]发现，配偶H.pylori感染、吸烟、喝酒、食用生食、长期用药、慢性消化系统疾病等是H.pylori复发的独立危险因素。家庭成员共同根除[28-29]、有良好的生活卫生习惯如餐前便后洗手等切断H.pylori传播，可有效降低复发率。此外，接受胃镜侵入性检查、是否接受洁牙治疗[30]、不同的H.pylori根除方案和年龄[31]等均与H.pylori复发有关。而本研究中通过单因素和多因素分析均未能发现H.pylori复发的危险因素，可能是研究的样本量小及随访时间短造成试验结果的偏倚。

随访过程中停药6个月时脱落4例，脱落率为5.63%，停药12个月时脱落5例，共9例脱落，脱落率为12.68%。而多中心研究8周的脱落率为15%，6个月脱落率20%，可见人们对H.pylori感染根除后会产生复发的认识不足，因此我们需要加强H.pylori治疗后复发相关知识普及。