阿帕替尼治疗晚期胃癌不良反应的护理体会

赵宁莉

近年来，分子靶向药物治疗胃癌的研究取得了长足进展。甲磺酸阿帕替尼(Apatinib，艾坦)是由我国民族制药企业自主研发的一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，高度选择性地结合并抑制血管内皮生长因子受体-2从而发挥抗肿瘤作用。阿帕替尼治疗二线化疗失败的晚期胃癌的Ⅲ期临床试验业已成功, 因此获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市，用于二线或以上化疗药治疗失败的晚期胃癌患者。与其他小分子抗血管生成剂类似，新药阿帕替尼的常见不良反应为高血压、蛋白尿和手足综合征(HFSR)等，往往通过暂停治疗或减量以控制或缓解不良反应，因此在使用过程中，应该密切观察。本文回顾我科参加临床研究和上市后接受阿帕替尼治疗的晚期胃癌患者的资料，总结不良反应的护理体会并报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集中国人民解放军东部战区总医院(原第八一医院)2010年3月至2018年12月收治的49例胃癌患者，其中男36例，女13例；年龄33～75岁(中位年龄65岁)。所有患者均为经病理组织学或者细胞学检查确诊的Ⅳ期胃癌，具有客观病灶；转移灶累及<2个脏器者11例，≥2个脏器者38例；ECOG评分0～1分41例，≥2分8例；均为二线或二线以上化疗药物治疗失败者。

1.2 治疗方法 阿帕替尼治疗推荐剂量为单药口服，850 mg/d，餐后一次服用，连续28天为1个周期，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。49例患者中，起始每日剂量850 mg 11例，750 mg 4例，675 mg 2例，500 mg 24例，425 mg 2例，250 mg 6例。若患者耐受良好，可在1～2周后酌情增加剂量，但若出现不可耐受的毒性反应可进行药物降量。给药开始后，患者每2周返院门诊，行血、尿、粪常规检测，每4周另行肝肾功能、电解质、凝血常规、心电图和体格检查。教育患者自我观察，如出现不适及时与医生联系，必要时返院行进一步检查和治疗。密切记录患者出现的各种不良反应，不良反应分级方法参照不良事件常用术语评定标准/Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE 4.03版)[1]。对于轻度的不良反应，可继续观察或门诊开药对症治疗。一般出现血液学毒性达到3级以上或非血液学毒性达到2级以上，收治入院，暂停给药，给予支持对症治疗和护理，待毒性恢复至1级或完全缓解，恢复用药且下调阿帕替尼服用剂量。临床工作中，医护人员根据患者年龄、体质和耐受性酌情调整治疗和护理手段。

1.3 化疗不良反应 49例患者在应用阿帕替尼的过程中，发生的不良反应情况见表1。绝大多数患者为1～2级的不良反应，通过对症处理可良好耐受；少数患者为3级不良反应，其中大部分患者通过暂停用药、降低剂量和对症处理也可缓解和耐受，仅绝少数基础情况较差或合并其他不良反应的患者因无法耐受而停止服药。49例患者中未发生4级不良反应。与阿帕替尼密切相关的不良反应有高血压、蛋白尿、手足皮肤反应和出血，需要特别关注。

表1 49例患者阿帕替尼使用后不良反应发生情况 [例(%)]

不良反应发生率1～2级3级血液学毒性 白细胞减少19(38.8)18(36.7)1(2.0) 粒细胞减少18(36.7)15(30.6)3(6.1) 血小板减少10(20.4)9(18.4)1(2.0) 血红蛋白减少2(4.1)2(4.1)0(0)非血液学毒性 蛋白尿17(34.7)15(30.6)2(4.1) 高血压27(55.1)17(34.7)10(20.4) 乏力10(20.4)8(16.3)2(4.1) 手足皮肤反应13(26.5)9(18.4)4(8.2) 腹泻5(10.2)5(10.2)0(0) 食欲减退6(12.2)6(12.2)0(0) 恶心呕吐2(4.1)2(4.1)0(0) 消化道反应8(16.3)7(14.3)1(2.0) 黏膜炎6(12.2)6(12.2)0(0) 胆红素升高6(12.2)6(12.2)0(0) 转氨酶升高4(8.2)4(8.2)0(0) 出血3(6.1)3(6.1)0(0) 电解质紊乱2(4.1)0(0)2(4.1)

2 不良反应的护理体会

2.1 高血压的护理 我们的护理体会如下：高血压是VEGF/VEGFR抑制剂最常见的不良反应之一，可以引起新发高血压或使原有的高血压加重。按照(CTCAE 4.03)进行分级。本组49例患者中，27例出现高血压或原有高血压加重，1～2级17例(34.7%)，3级10例(20.4%)。其中既往有高血压病史者3例，治疗前血压在降压药物作用下控制在正常范围，其余患者基础血压正常。鉴于高血压事件发生率较高，故要引起足够重视。对于基线血压正常的患者，可不用预防性降压；而对于有高血压病史的患者，宜将患者血压控制在140/90 mmHg以内，方可开始阿帕替尼治疗，并且治疗全程坚持使用降压药和密切监测血压。一般高血压会在服用阿帕替尼后2周左右出现，故在患者治疗的最初2周特别要求患者每日监测血压，如血压正常，后续仍应密切监测，至少1～2次/周。重视患者主诉，如患者有头痛、头晕和视物模糊等主诉时，要警惕可能出现血压升高，及时测量血压，如发现血压>140/90 mmHg，应及时和医务人员联系。血压升高需注意饮食调理，控制钠盐如味精、酱油类调味品和腌制菜、肉类等的摄入(<6 g/天)。因钾盐可对抗钠盐升压作用，可多进食含钾量高的食物，控制油脂、戒烟限酒[2]。1级高血压患者可暂不做医学干预，仅进行饮食调理配合适当的运动，运动强度和时间根据患者一般情况调整，量力而行。2级高血压患者需遵医嘱使用降压药治疗，阿帕替尼暂不需停药或进行剂量调整，做好降压药使用指导，嘱患者长期服药，不得随意停药或增减剂量。3级高血压患者暂停阿帕替尼治疗，单药控制不良的可联合用药，后续血压控制良好可降低剂量水平继续使用阿帕替尼；而降至最低剂量仍出现高血压且不可耐受，则需永久停药。本组患者未出现4级高血压，如出现4级高血压需立刻并永久停用阿帕替尼，紧急处理高血压及相关并发症[3]。

2.2 手足皮肤反应的护理 手足皮肤反应(hand-foot skin reaction，HFSR)也是抗肿瘤分子靶向药物在临床上最常见的毒性之一，发病机制尚不清楚，可能与阻断VEGF/VEGFR通路损害了真皮的血管及其修复过程，导致过量的药物残留在皮肤组织中发生毒性有关[3]。主要表现为手掌-足底感觉迟钝或肢端红斑，呈现过度角质化特征，为剂量依赖性，好发于受压区域[1]，重症者发生皮肤红肿、剥脱或形成溃疡，疼痛难忍，影响正常工作和生活。

阿帕替尼引起的HFSR多在服药后2～3周发生，按照CTCAE 4.03可分为三级。1级：轻微皮肤改变或皮肤炎(红斑、水肿、焦化过度，不痛)；2级：皮肤改变(剥落、水泡、出血、肿胀、焦化过度)，疼痛，影响功能性日常生活活动；3级：重度皮肤改变(剥落、水泡、出血、水肿、角化过度)，疼痛，个人自理能力受限。

在本组49例患者中，HFSR 1级4例，2级5例，3级4例。对于HFSR最有效的方法就是减量或停药，但为了保证治疗效果，应通过各种有效手段早期预防、早期干预、精心护理，缓解症状，以保证治疗的连续性[1]。服药期间，教育患者加强皮肤护理，减少日光暴晒和接触高温，避免摩擦，穿戴宽松的鞋子和全棉手套、袜子，避免过度的运动和体力劳动等，涂抹保湿的润肤霜，避免进食辛辣刺激易过敏食物。出现1级HFSR，可继续原剂量服用阿帕替尼，加强皮肤护理，保持皮肤清洁湿润，局部使用含尿素的护肤品，瘙痒部位避免抓挠，勿使用碱性肥皂，手足皮损部位可以外用尿素软膏、5%水杨酸制剂和含皮质类固醇成分的乳霜。2级HFSR，可根据患者耐受情况继续口服或暂停阿帕替尼，按1级HFSR治疗和护理，疼痛可口服塞来昔布或局部外用麻醉药物，配合服用B族维生素，必要时使用抗真菌药或抗生素治疗避免继发感染。3级HFSR应暂停阿帕替尼用药，按2级HFSR治疗和护理，直至降至1级时方可重新开始治疗且降低剂量使用，如HFSR不再发生或加重可尝试逐步增加剂量或恢复原剂量，若HFSR持续存在或继续加重，需永久停用阿帕替尼。

2.3 蛋白尿的护理 VEGF/VEGFR信号传导抑制剂可能破坏肾小球内皮细胞和上皮细胞，导致肾小球滤过膜通透性增高，使肾小球滤液中的蛋白质增多，超过肾小球重吸收能力和(或)导致肾小管上皮细胞内蛋白水解酶丢失，继而引起肾小管功能障碍，重吸收能力降低，导致肾性蛋白尿[3-4]。

按照CTCAE 4.03，成人蛋白尿可分为三级。1级：蛋白尿 1+，尿蛋白<1.0 g/24 h；2级：蛋白尿2+，尿蛋白≥1.0 g且<3.5 g/24 h；3级：尿蛋白≥3.5 g/24 h[2]。

整个治疗期间需关注患者尿蛋白，一般蛋白尿会在阿帕替尼服药后3周左右发生，通常无症状，仅通过尿常规检查发现，可通过停药或降低剂量缓解或恢复。对患者做好解释宣教，让患者重视尿常规检查，最初2个月内每2周检查1次尿常规，之后每4周检查1次，尿蛋白出现异常及时就诊并在后期密切随访，教育患者饮食上控制蛋白质摄入，注意休息。本组49例患者中，蛋白尿1级4例、2级11例、3级2例。对于尿蛋白1+，无需特殊干预，继续服用阿帕替尼，后期继续定期监测尿蛋白。尿蛋白≥2+，行24小时尿蛋白定量检测，尿蛋白1～3.5 g无需暂停或调整阿帕替尼剂量，可酌情给予保肾药物(如金水宝或雷公藤多苷片等)进行干预；对于尿蛋白≥3.5 g /24 h，需立即暂停阿帕替尼治疗，使用保肾药物，必要时请肾内科专科会诊，待蛋白尿降至≤2级，降低一个剂量水平继续用药，如果3级蛋白尿经暂停用药对症处理仍无法恢复，或经过2次减量后仍再次发生3级蛋白尿，则应永久停止阿帕替尼治疗[4]。本组2例发生3级蛋白尿，经暂停给药以及对症处理后降至1级，后期复查尿常规，未再出现3级蛋白尿。

2.4 出血的护理 抗血管生成药物易引起出血的机制尚不明确，可能是药物抑制VEGF/VEGFR传导通路，降低血管内皮细胞的再生能力，使基质下的促凝血磷脂暴露和引起血小板功能障碍，从而导致出血或血栓形成。本组患者中发生子宫出血1例(2级)、鼻出血1例(1级)、消化道出血(便血)1例(1级)，虽然发生率不高，但是阿帕替尼作为抗血管生成药物，临床上要高度关注可能存在的出血风险，加强观察并指导患者自我观察，如患者鼻出血，或女生月经量增多，均应给予重视。注意粪便颜色或粪常规隐血检查，如发现粪便颜色异常或隐血试验阳性，及时汇报医生。

2.5 一般不良反应的护理 血液学毒性的护理：血液学毒性的处理无特殊，本组出现的1～2级血液学毒性，常规遵医嘱给予利可君片、复方皂矾丸或氨肽素；2级以上血液学毒性给予造血刺激因子，均能有效控制或缓解。

乏力：嘱患者注意休息，加强看护，以免意外摔伤，并指导患者加强营养，多进食高蛋白饮食。

腹泻：对于1级腹泻患者仍可继续按照原剂量口服阿帕替尼，同时对患者进行饮食指导，注意水分摄入；发生2级腹泻应暂停阿帕替尼，遵医嘱服用蒙脱石散剂，腹泻患者因粪便刺激，要加强皮肤护理；3级及以上腹泻患者，予停用阿帕替尼，给予禁食或流质、半流质。急性起病全身症状明显的患者应卧床休息，注意腹部保暖，遵医嘱给予患者洛哌丁胺等止泻和支持对症治疗，避免水电解质紊乱，注意观察患者用药后反应，直至患者腹泻明显减轻或停止，阿帕替尼减轻一个剂量水平恢复用药。

消化道反应：本组患者消化道反应均较轻微，遵医嘱给予患者服用甲地孕酮或多潘立酮可有效改善，建议患者进食清淡易消化食物，少量多餐，多饮水，避免进食刺激性食物和甜食。

黏膜炎：黏膜炎通常出现在阿帕替尼用药后7～10天，常发生在口腔，表现为疼痛、吞咽困难等。指导患者加强口腔护理，避免生冷、辛辣刺激食物，可进食富含维生素的饮食有利于溃疡愈合。症状明显者，局部涂抹锡类散、康复新液含漱。如没有合并细菌、真菌感染，该反应具有自限性，一般2～4周可自行缓解[4]。

肝功能损伤：遵医嘱指导患者口服保肝药，定期检测肝功能，注意清淡饮食和休息。

电解质异常：本组1例患者阿帕替尼起始剂量为850 mg，治疗期间出现3级低钾合并3级低磷，暂停阿帕替尼，遵医嘱给予补钾、补磷，降低阿帕替尼剂量继续治疗至疾病进展。指导患者进食富含钾的食物。另1例患者出现3级低钾，经暂停阿帕替尼和口服补钾后缓解至1级并继续原剂量治疗。

4 小结

阿帕替尼治疗晚期胃癌疗效确切，具有一定的客观疗效和较好的生存受益。护理人员应该熟悉该药的药理、药学情况和已知的有关不良反应，对患者预先进行细致的健康教育，特别是对于不良反应，需要加强宣教、预防和指导患者观察，而出现不良反应后积极处理和密切随访，注意心理支持，采用正确的护理方法和生活饮食，方可确保治疗顺利进行。