左西孟旦和米力农治疗对心力衰竭患者血管内皮因子、心室重构及心功能的影响

陈 桐，沈 敏

（1.重庆市巴南区人民医院心血管内科，重庆401320；2.成都市第三人民医院心内科，四川 成都610031）

心力衰竭是各种心血管疾病进展的严重和终末阶段，受社会老龄化进程加快、各种心血管患病人数增加等，临床心力衰竭的发病率显著升高。调查统计，急性心力衰竭的发病率为1.5%～2.0%，65岁以上人群占6%～10%。急性心力衰竭入院患者年龄多高于65岁，其中相当一部分为急性失代偿性心力衰竭，预后较差，5年病死率高达60%［1］。目前，各国指南均指出，急性心力衰竭治疗以改善症状、稳定血流动脉血为首要目标，其中正性肌力药是临床治疗的关键环节。米力农是以往常用的强心静脉药物，可缓解病情，但长期用药治疗可能诱发心律失常。左西孟旦是一种新型正肌力药物，在扩张冠状动脉、促使心肌收缩方面具有独特优势［2］。近年来，临床关于左西孟旦治疗心力衰竭的报道较多，但关于其对急性失代偿期心力衰竭患者心室重构影响的报道尚少。本研究中对比左西孟旦、米力农治疗急性失代偿期心力衰竭的短期效果及心室重构、心功能的影响，现报告如下。

材料和方法

1 临床资料

选取2016年6月至2018年6月医院收治的80例急性失代偿期心力衰竭患者作为研究对象，纳入标准：诊断标准参照《欧洲心脏病学会急性心力衰竭指南（2016）》［3］；具有导致心力衰竭的病因；左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）＜40%；年龄60～75岁；心功能NYHA分级为Ⅲ～Ⅳ级；无精神疾患；患者及其家属知情同意，且经医院伦理委员会通过。排除标准：入院后用药前曾发生心源性休克、恶性心律失常、低血容量或不能应用血管扩张剂治疗；合并电解质紊乱、肝肾等脏器功能不全、严重原发性瓣膜病变；入组前3个月有重大手术史，入组前1个月内有心肌梗死史；合并恶性肿瘤、过敏体质；未控制的高血压；存在原发性肺部疾病，需长期使用氨茶碱类药物治疗；急慢性感染。采用随机数字表法将患者分为左西孟旦组和米力农组，每组各40例。左西孟旦组中，男性26例，女性14例，年龄60～75岁，平均69.8±2.3岁，心功能HYHA分级：Ⅲ级22例，Ⅳ级18例，合并疾病：高血压12例，糖尿病5例。米力农组中，男性28例，女性12例，年龄60～75岁，平均70.2±3.0岁，心功能HYHA分级：Ⅲ级25例，Ⅳ级15例，合并疾病：高血压13例，糖尿病7例。两组患者性别、年龄、心功能分级、合并疾病比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2 方法

两组患者入院后立即给予吸氧、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂治疗等。在此基础上，左西孟旦组：先12μg／kg负荷量缓慢静脉注射，10 min注射完毕，再按照0.1μg／（kg·min）静脉泵入，持续治疗24 h。米力农组：先给予25μg／kg负荷量缓慢静脉注射，10 min注射完毕，再以0.25μg／（kg·min）静脉泵入，持续治疗24 h。两组患者治疗期间根据患者耐受程度调整剂量。

3 观察指标

①治疗前和治疗后7d后均行超声心动图检查，采用Philips IE33超声诊断仪，频率1～5 MHz，受检者取左侧位，平静呼吸，常规二维超声方法心动图检测左心室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左 心 室 舒 张 末 期 内 径 （left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、LVEF，平均测量3个心动周期，计算平均值。②治疗前和治疗后7d均行空腹静脉采血，电化学发光法检测N-末端前体脑钠肽（N-terminal pro-B-type natriuretic peptid，NT-pro BNP），采用酶联免疫吸附试验检测血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白介素6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）；③两组入院时均卧床休息未测量治疗前6min步行实验（6-minute walk test，6MWT），治疗结束后2个月行6MWT，严格按照美国胸外科协会（The American Thoracic Society，ATS）提出的《6MWT指南执行》［4］；④记录两组不良用药反应。

4 统计学处理

采用SPSS18.0统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，采用χ2检验，计量资料采用表示，两组独立，正态，方差齐资料组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的采用非参数秩和检验。P＜0.05提示差异有统计学意义。

结 果

1 两组患者超声心动图指标比较

两组治疗前LVESD、LVEDD、LVEF值比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后LVESD、LVEDD值较治疗前降低，LVEF较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05），左西孟旦组治疗后LVESD值低于米力农组，LVEF值高于米力农组，差异有统计学意义（P＜0.05），但两组治疗后LVEDD比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者超声心动图指标比较

2 两组治疗前后NT-pro BNP、6MWT比较

两组治疗前NT-pro BNP水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后NT-pro BNP水平较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；左西孟旦组治疗后NT-pro BNP水平低于米力农组，6MWT距离长于米力农组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后NT-pro BNP、6MWT比较

3 两组治疗前后炎性因子及血清VEGF、IL-6水平比较

两组治疗前血清VEGF、IL-6水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后VEGF水平均较治疗前升高，IL-6水平均较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；左西孟旦组治疗后VEGF水平高于米力农组，IL-6水平低于米力农组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后炎性因子及血清VEGF、IL-6水平比较

4 两组治疗期间不良用药反应比较

左西孟旦组2例出现不良反应，占5.0%，其中1例头痛，1例低血压，米力农组4例出现不良反应，占10.0%，其中3例低血压，1例乏力。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。调整药物剂量后，两组不良反应均消失，未对临床治疗造成影响。

讨 论

心力衰竭是严重进展性疾病，尽管临床在心力衰竭的诊疗方面不断进步，但发病率、死亡率仍居高不下，严重威胁着人们的健康。临床研究发现，心力衰竭的预后较差，5年预后与肿瘤相仿。目前，如何缓解心衰症状，降低再入院率和死亡率是临床关注重点。

目前，临床多采用抗心衰治疗心力衰竭，其中短期应用正性肌力药强心治疗是抗心衰治疗的重要环节，可增加心肌收缩力和心排量，缓解心衰症状。米力农属于正性肌力药物的一种，可改善心肌收缩能力，然而多项临床研究报道，长期应用可能增加心肌耗氧量，影响心脏舒张功能［5］。左西孟旦是一种新的正性肌力药物，为一种钙离子增敏剂，2010年开始应用于我国，在临床治疗心力衰竭中应用较为广泛。2014年《中国心力衰竭诊断与治疗指南》将左西孟旦作为Ⅱa级、B类药物推荐。左西孟旦治疗心力衰竭的机制如下：结合心肌肌钙蛋白C的N-末端，稳定复合物肌钙蛋白C与钙离子的构象，增加心肌细胞对钙离子敏感性；介导三磷酸腺苷敏感的钙离子通道，扩张冠状动脉和外周组织血管，改善冠脉缺血情况；具有抗炎、抗心肌细胞凋亡等作用［6-7］。曹俊雄等［8］指出，与传统正性心肌药物相比，左西孟旦在减轻心衰症状的同时不会增加心肌耗氧量。

心室重构是心力衰竭的发生的重要病理基础，是心功能由代偿期发展至失代偿期的关键［9］。本研究利用超声心动图观察急性失代偿期心力衰竭患者心室重构情况，结果显示，左西孟旦组治疗后LVESD值低于米力农组，LVEF值高于米力农组（P＜0.05），结果说明与米力农相比，左西孟旦短期内可进一步减轻心室重构。王晓琳等［10］指出，与单独托伐普坦相比，左西孟旦联合治疗顽固性心力衰竭，可提高LVEF水平，改善心功能。脑钠肽（BNP）是心力衰竭的定量标志物，与左室收缩功能密切相关，但其半衰周期仅20 min，体外稳定时间约1 h，且容易受药物影响；NT-proBNP是BNP前体的氨基酸，与BNP相比，其在人体内及体外半衰周期较长，尤其是体外半衰周期长达24 h，可更加准确地反映左心收缩功能［11-12］。曹新营等［13］指出，NT-proBNP可作为反映心力衰竭患者心功能严重程度的指标。NT-proBNP与心力衰竭患者心功能分级密切相关，心功能分级越高，NT-proBNP水平越高；解娜等［14］指出，NT-proBNP与心力衰竭患者心肌损伤程度呈正相关关系。6MWT是一种次极量运动实验，可反映心力衰竭患者心功能状况及严重程度。本研究中，左西孟旦组治疗后NT-pro BNP水平低于米力农组，6MWT距离长于米力农组，结果说明，左西孟旦可显著改善心功能，与咸慧霞等［15］研究结果一致。

VEGF具有促进新生血管生成的作用，可促使内皮细胞有丝分裂，促进心肌重塑。吴曾繁等［16］研究指出，VEGF可促进心肌侧支循环建立，改善心肌缺血。宋孟仙等［17］指出，心力衰竭患者伴随血清VEGF水平下降。IL-6在炎性反应中起核心调节作用，其水平升高往往提示机体炎症水平加重。心血管疾病中，动脉粥样硬化、心力衰竭等发生均与炎症密切相关［18］。TNF-α具有多种生物活性，主要由单核巨噬细胞产生，应激状态下心机细胞也可分泌，会导致心肌细胞中的肌动蛋白、肌球蛋白水平上升，造成心肌肥厚，加重心室受损。郭衍楷等［19］研究指出，心力衰竭患者存在血清IL-6、TNF-α等炎性因子水平升高，且与疾病严重程度密切相关。本研究中，左西孟旦组治疗后VEGF高于米力农组，血清IL-6、TNF-α低于米力农组，差异有统计学意义（P＜0.05），可能与左西孟旦能修复微血管损伤、改善血管内皮功能、抗炎等作用有关。

综上所述，与米力农相比，左西孟旦辅助治疗急性失代偿期心力衰竭可增加VEGF水平，降低炎性因子水平，短期内进一步改善LVEF水平，抑制心室重构，提高心功能。受研究时间、经费等限制，本研究仅观察两组近期效果，有待延长随访时间，观察左西孟旦、米力农对心力衰竭患者远期预后的影响。