短疗程枸橼酸咖啡因在早产儿原发性呼吸暂停中的临床效果及安全性

李桥辉 蓝雪容 缪涛瀚

河源市妇幼保健院药剂科 (河源 517000)

原发性呼吸暂停(AOP)为早产儿(尤其是低/极低出生体重儿)的重要症状之一，在极低出生体重儿中其发生率为50%，而在<1 000 g早产儿中其发生率则高达84%[1]。近年来，早产儿生存率的增加，使得AOP发生率逐年升高[2]，其多见于早产儿出生后3～5 d，发生与呼吸系统发育不全有关，本病会导致心动过缓及低氧血症，增加脑出血、神经发育异常发病风险，若未积极治疗可引发严重后遗症，如猝死等[3]。既往，氨茶碱为治疗早产儿AOP的有效方法，能通过直接刺激呼吸中枢而调节呼吸，减少呼吸暂停发作次数，但实践证实其安全范围窄，不良反应较多[4]。2013年，枸橼酸咖啡因在我国上市，证实其半衰期长、安全性高，现已成为早产儿AOP的首选疗法[5]。本文探究短疗程枸橼酸咖啡因对AOP早产儿的治疗作用及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月—2018年12月在我院治疗的102例AOP早产儿作为本次研究对象，早产儿胎龄均≤34周，出生体质量均<1 500 g；排除严重呼吸窘迫综合征、出生后重度窒息、先天性呼吸道畸形、遗传代谢性疾病、体温异常及心血管系统、中枢神经系统疾病的患儿等。采用随机数字表法分为各51例的两组，A组中男29例，女22例，胎龄26～33(29.34±3.65)周，出生体质量1 028～1 489(1 358±139)g；B组中男27例，女24例，胎龄27～34(29.42±3.59)周，出生体质量1 035～1 497(1 364±130)g。本研究经医院伦理委员会的审批，所有早产儿家属均签署了知情同意书。

1.2 诊断标准

诊断参照《实用新生儿学(第4版)》[6]中标准，即：①呼吸暂停持续时间>20 s，或心率减慢<100次/min；②呼吸暂停发作次数≥3次/日，或6 h内持续发作2次，同时有面色青紫症状，伴肌张力及血氧饱和度降低。

1.3 治疗方法

将两组早产儿置于保温箱中，动态监测早产儿的呼吸、心率、血氧饱和度等相关指标，并给予早产儿静脉输注营养、保暖、预防并发症等常规处理措施；当出现呼吸暂停时，立即给予拍背、足底刺激等，并及时清除口腔分泌物，同时，根据早产儿实际情况给予吸氧等，以保证呼吸平稳。基于此：

A组给予枸橼酸咖啡因(生产厂家：意大利阿尔法韦士曼制药公司Alfa Wassermann S.P.A.，进口药品注册证H20130109，规格：1 mL：20 mg，批号：16571)治疗，首次用药剂量为20 mg/kg，静脉滴注，24 h后调整用药剂量为5 mg/kg，1次/日。

B组给予氨茶碱(生产厂家：河南润弘制药股份有限公司，国药准字H41022458，规格：10 mL:0.25 g，批号：1611082)治疗，首次用药剂量为5 mg/kg，持续静脉滴注30min，12 h后调整剂量为2 mg/kg，2次/日。两组早产儿均连续用药6 d，若未再发生呼吸暂停，则停药，若呼吸暂停频发，则改用呼吸机等辅助通气治疗。

1.4 观察指标

①治疗效果及住院时间、费用：记录两组早产儿用药6 d内呼吸暂停发作次数、严重程度、呼吸暂停消失时间，呼吸机使用率、呼吸机使用时间、住院时间和住院费用，其中呼吸暂停严重程度共分为4级，分别记为1分(呼吸暂停但能自行恢复)、2分(呼吸暂停无法自行恢复，需氧气刺激)、3分(呼吸暂停给氧无效，需有足够足底刺激后恢复)、4分(呼吸暂停上述方法刺激无效，需行复苏面罩加压给氧)[7]。②肺功能及血气分析指标：对比两组早产儿肺功能(每分通气量、潮气量)与血气分析指标(PaO2，PaCO2)的差异。③血β-内啡肽(β-EP)水平：抽取2.5 mL静脉血，β-EP水平测定选择放射免疫法。④不良反应发生情况：记录两组早产儿心动过速、血糖升高、支气管肺发育不良、喂养不耐受、低钠血症、视网膜病的发生率。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 两组治疗效果及住院时间、费用对比

用药后，A组早产儿的呼吸暂停发作次数、严重程度、呼吸暂停消失时间，呼吸机使用率、呼吸机使用时间及住院费用优于B组(P<0.05)，但两组的住院时间比较无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组治疗效果及住院时间、费用对比

2.2 两组肺功能及血气分析指标对比

用药6 d后，A组早产儿的每分通气量、潮气量及PaO2水平高于B组，PaCO2水平低于B组(P<0.05)，见表2。

表2 两组肺功能及血气分析指标对比

2.3 两组血β-EP水平对比

用药前，A组与B组的血β-EP水平分别为(602.84±183.47)pg/mL、(608.92±174.96)pg/mL(χ2=0.171，P=0.864)；用药6 d后，A组的血β-EP水平为(248.25±84.21)pg/mL，低于B组(429.06±124.85)pg/mL(χ2=8.574，P<0.001)，差异有统计学意义。

2.4 两组不良反应发生情况对比

用药期间，A组早产儿的心动过速、血糖升高、支气管肺发育不良、喂养不耐受、低钠血症、视网膜病等总不良反应发生率低于B组(P<0.05)，见表3。

表3 两组不良反应发生情况对比

3 讨 论

早产儿呼吸暂停为临床上的常见病与多发病，在新生儿科的患病率约为20%，而在呼吸暂停患儿中以原发性多见，发生与早产儿呼吸系统发育不成熟有关[8]。早产儿AOP发病机制较为复杂，一般患儿胎龄越小、体质量越低，患病率越高[9]，有研究表明，胎龄34周的早产儿其AOP患病率约为7%，胎龄<29周的早产儿其AOP患病率高达98%[10]。若早产儿持续发生AOP，则有可能导致反射性心动过缓、低氧血症等，使脑部供氧减少及脑发育异常，造成早产儿智能发育迟缓，甚至死亡等，因此，为减少AOP对早产儿的负面影响，改善早产儿的预后恢复，及时干预治疗具有非常重要的意义[11]。目前，临床上除了针对AOP的原发病处理，刺激足底、拍背等物理疗法及辅助通气等治疗外，有效的药物亦为控制早产儿AOP病情的主要手段。

纳洛酮、多沙普伦、氨茶碱均为治疗早产儿AOP的常用药物，但纳洛酮效果一般，临床应用较少；多沙普伦虽疗效较好，但因含有新生儿慎用的防腐剂苯甲乙醇，故仅为早产儿AOP的二线用药。氨茶碱为甲基黄嘌呤类药物，可通过增强中枢化学感受器对CO2敏感性而减少细胞内cAMP降解以提高积累，从而直接兴奋呼吸中枢，促进膈肌收缩与增加心脏排血量，最终改善早产儿体内氧合状态，降低AOP的临床发生率[12]。然而，氨茶碱安全范围较窄，血药浓度达到5 mg/L方可生效，而>13 mg/L即可产生药物毒性，使患儿出现喂养不耐受、心率加快等不良反应，一般需行血药浓度监测，然而部分基层医院并不具备此项条件，使其疗效受到了不同程度的影响[13]。

枸橼酸咖啡因亦为一种甲基黄嘌呤类药物，其中有效成分咖啡因占比约50%，具有较强呼吸兴奋作用，能有效增强膈肌收缩力，改善呼吸暂停症状，疗效可靠。同时，本品半衰期长，血药波动性小，生物利用度可达100%，一般半小时内即可发挥药效，起效快速；此外，枸橼酸咖啡因脂溶性高，脑脊液渗透快，患儿更易耐受，无剂量依赖性，通常剂量<50 mg/L早产儿很少出现喂养不耐受、心动过速、严重视网膜并等不良反应，在国外，枸橼酸咖啡因现已基本取代氨茶碱成为AOP的首选治疗药物，并于2013年引入国内，且在AOP的治疗中作用越来越重要[14-15]。Doyle等研究显示，通过对患儿5年随访发现，经咖啡因干预后其动作协调障碍等后遗症发生率显著降低[13]。

在本次研究中发现，A组的呼吸暂停发作情况、呼吸机使用情况及住院时间、住院费用，肺功能及PaO2、PaCO2水平优于B组，不良反应发生率低于B组，提示枸橼酸咖啡因安全可靠，能有效改善新生儿呼吸暂停症状，肺功能及体内缺氧状态，对于加快AOP早产儿康复有重要的作用。β-EP在AOP的病理生理发病过程中有着关键作用，其能抑制呼吸中枢，降低脑对CO2敏感性，从而导致AOP反复发作，影响患儿生存质量及预后，研究报道，在早产儿脐带血中血β-EP水平高于正常足月儿[16]。本文中，用药后，A组的血β-EP水平低于B组及用药前，提示枸橼酸咖啡因有助于降低β-EP水平而减轻早产儿呼吸暂停症状，而β-EP水平监测亦可作为AOP的有效评价指标。

综上所述，短疗程枸橼酸咖啡因为治疗早产儿AOP的较理想治疗方法，能有效缓解呼吸暂停症状，减少不良反应发生，但由于枸橼酸咖啡因在我国上市时间不长，关于其对患儿远期影响还需加大研究力度，通过扩大样本，采用多维度、多中心的临床研究以验证其远期疗效，为早产儿的治疗提供更为科学支持。