尿RBP、L-FABP及血清Presepsin对开颅血肿清除术后并发AKI的预测价值 ???

李锋 杨建树 许大远

【摘要】目的 探討颅脑外伤患者尿视黄醇结合蛋白（RBP）、肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、血清可溶性CD14亚型（Presepsin）水平对开颅血肿清除术后并发急性肾损伤（AKI）的预测价值。方法 选取颅脑外伤患者279例，根据术后是否并发AKI将其分为非AKI组（193例）与AKI组（86例）;再根据急性肾损伤国际标准（AKIN）分期将AKI组分为Ⅰ期组（27例）、Ⅱ期组（37例）、Ⅲ期组（22例）。比较术后2 ～ 4 h各组尿RBP、L-FABP及血清Presepsin水平;采用受试者工作特征曲线（ROC）评估各指标预测AKI价值。结果 AKI组尿RBP、L-FABP及血清Presepsin水平均高于非AKI组（P均< 0.05）。随AKI分期增加，尿RBP、L-FABP、血清Presepsin水平依次增高（P< 0.05）。RBP、L-FABP、Presepsin预测AKI的曲线下面积（AUC）为0.946、0.990、0.965;预测灵敏度、特异度：RBP 为88.4%、88.6%，L-FABP为98.8%、92.2%，Presepsin为91.9%、89.1%。L-FABP的预测准确性高于RBP、Presepsin（P均< 0.05）。结论 颅脑外伤患者尿RBP、L-FABP及血清Presepsin水平可早期预测开颅血肿清除术后AKI的发生，并可反映肾损伤严重程度。

【关键词】颅脑外伤;急性肾损伤;视黄醇结合蛋白;肝型脂肪酸结合蛋白;可溶性CD14亚型

【Abstract】Objective To investigate the predictive values of urinary retinol-binding protein （RBP）， liver fatty acid binding protein （L-FABP） and serum soluble CD14 subtype （Presepsin） levels for acute kidney injury （AKI） in patients with craniocerebral trauma after craniotomy.  Methods A total of 279 patients with craniocerebral trauma who underwent craniotomy for hematoma evacuation were enrolled and divided into the non-AKI group （n = 193） and AKI group （n = 86） according to whether they were complicated with AKI. According to the AKI staging criteria proposed by Acute Kidney Injury Network （AKIN）， patients in the AKI group were further divided into stage Ⅰ （n = 27）， stage Ⅱ （n = 37） and stage Ⅲ groups （n = 22）.The urinary RBP， L-FABP and serum Presepsin levels at postoperative 2-4 h were statistically compared among different groups. The predictive value of each parameter for AKI was assessed by the receiver operating characteristic （ROC） curve.  Results In the AKI group， urinary RBP， L-FABP and serum Presepsin levels were significantly higher than those in the non-AKI group （all P < 0.05）. The levels of three parameters were significantly increased over the AKI staging （all P < 0.05）. The areas under the curve （AUC） predicted by RBP， L-FABP and Presepsin were 0.946， 0.990 and 0.965， respectively. The sensitivity and specificity of RBP were 88.4% and 88.6%， 98.8% and 92.2% for L-FABP， 91.9% and 89.1% for Presepsin， respectively. The prediction accuracy of L-FABP was considerably higher than those of RBP and Presepsin （both P < 0.05）.Conclusion The urinary RBP， L-FABP and serum Presepsin level in patients with craniocerebral trauma can early predict the incidence of AKI and evaluate the severity of AKI after craniotomy for hematoma evacuation.

【Key words】Craniocerebral trauma;Acute kidney injury;Retinol-binding protein;

Liver fatty acid-binding protein;Presepsin

急性肾损伤（AKI）是颅脑外伤患者行开颅血肿清除术后的一项常见并发症，表现为全身各系统症状以及氮质血症、水电解质与酸碱平衡失调等，可加重患者病情，增加治疗难度，对预后不利，故早期预测对及时诊治至关重要。以往临床通过尿酸、尿素氮、血肌酐等生化指标判断肾功能改变，但其可受多因素影响，对早期、轻度AKI缺乏敏感性，可延误诊断，导致错失最佳防治时机[1]。目前，探寻早期、敏感预测指标已成为研究热点。视黄醇结合蛋白（RBP）是机体血液中维生素的转运蛋白，广泛分布于尿液、血液等体液中;肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）属胞内分子蛋白，在肾脏近端小管表达;血清可溶性CD14亚型（sCD14-ST，Presepsin）是一种糖蛋白属新型生物学标志物。相关研究表明，RBP、L-FABP对AKI病情评估、预后预测均具有一定价值;Presepsin对肝衰竭并发AKI具有良好诊断效能[2-4]。但笔者见目前鲜有关于三者对颅脑外伤术后并发AKI的预测价值的研究，基于此，本课题组探讨了相关问题，现将结果报告如下。

对象与方法

一、研究对象

选取2013年7月至2018年7月我院收治的颅脑外伤患者279例为研究对象。纳入标准：①均行开颅血肿清除术;②术前尿酸、尿素氮等肾功能指标无异常;③对本研究知情同意。排除标准：①心、肝等重要脏器有严重疾病;②有自身免疫性疾病史;③凝血功能异常;④合并其他外伤;⑤肾结石、肾动脉狭窄等肾脏疾病史;⑥代谢性疾病、感染性疾病;⑦恶性肿瘤。其中男171例、女108例，年龄（46.27±7.18）岁。根据术后是否并发AKI将279例患者分为非AKI组（193例） 与AKI组（86例）。AKI参照KDIGO诊断标准：肾功能在48 h内急剧改变，即血肌酐升高≥26.5 μmol/L，或7 d内上升≥基线值的1.5倍;或尿量<0.5 ml/ （kg·h） 持续6 h及以上[5]。2组性别、年龄、BMI、GCS评分、急性生理和慢性健康状况评价系统（APACHEⅡ）评分等一般资料比较差异无统计学意义（P均> 0.05），见表1。根据AKI国际标准（AKIN）分期将AKI组分为：Ⅰ期组（27例）、Ⅱ期组（37例）、Ⅲ期组（22例）;3组一般资料比较差异无统计学意义（P均> 0.05），见表2。

二、方 法

术后2 ～ 4 h采集患者新鲜中段尿液20 ml，15 min内2 000 转/分离心10 min，取上清液储存（-80℃）备测。2 h内采用9602-DNM酶标仪（北京普朗公司）通过ELISA法测定尿RBP、L-FABP水平（荷兰Hycult Biotech公司）。同时采集外周静脉血2 ml，3 500转/分离心15 min，取上清液储存（-20℃），6 h内检测;检测前4 h将其置于室温下复融，采用ELISA法测定血清Presepsin水平（北京安必奇生物科技公司）。上述操作均依据试剂盒说明完成。

三、统计学处理

采用SPSS 22.0处理数据，计数资料用例（%）表示，行χ2检验;计量资料用表示，2组比较行独立样本t检验，3组比较行单因素方差分析，两两对比行LSD-t检验;采用受试者工作特征曲线（ROC）评估预测价值，曲线下面积（AUC）0.5 ～ 0.7时准确性低，0.7 ～ 0.9时具有一定准确性，> 0.9准确性较高;各指标AUC比较采用Z检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一、AKI组与非AKI組尿RBP、L-FABP、血清Presepsin水平比较

AKI组尿RBP、L-FABP及血清Presepsin水平均高于非AKI组（P均< 0.05），见表3。

二、不同AKIN分期组尿RBP、L-FABP、血清Presepsin水平比较

随AKI分期增加，尿RBP、L-FABP、血清Presepsin水平依次增高（P < 0.05），见表4。

三、RBP、L-FABP、Presepsin预测AKI价值分析

RBP、L-FABP、Presepsin的AUC依次为0.946、0.990、0.965，均具有较高的预测价值（P均< 0.05）;并且L-FABP的AUC大于Presepsin的AUC（Z = 2.321，P = 0.020），L-FABP的AUC大于RBP的AUC（Z = 2.668，P = 0.008），Presepsin与RBP的AUC比较差异无统计学意义（Z = 1.007，P = 0.314），提示L-FABP的预测准确性高于RBP、Presepsin。以约登指数最大的切点为最佳临界值，该点预测AKI的灵敏度、特异度：RBP 为88.4%、88.6%，L-FABP为98.8%、92.2%，Presepsin为91.9%、89.1%。见表5、6及图1。

讨论

RBP是一种相对分子质量约21 000的低分子蛋白。就正常情况而言，血浆RBP有90%与甲状腺结合蛋白相结合，并不经肾小球滤出;而另外的10%被肾小球滤出，后经肾小管重吸收。故健康正常者尿RBP浓度极低，当肾小球滤过膜、肾小管功能遭受潜在损害时，尿RBP表达显著升高[6]。Domingos等[7]指出，RBP在肾小管受损、产生潜在功能障碍时，其经尿液排出，故尿RBP水平可作为肾小管损伤的重要预测指标。另有研究表明，尿RBP表达上升是诊断AKI的特异性指标，并可用于AKI病情及预后评估[8]。本研究结果进一步验证了上述研究。提示尿RBP水平可反映AKI病情。且ROC分析提示尿RBP可用于颅脑外伤术后并发AKI的预测。

FABP主要表达于肝脏，是游离脂肪酸在胞内维持稳定的重要调节因子。Fujita等[9]的研究表明，冠状动脉造影后48 h测量L-FABP水平可检测肾损伤，并预测CAG后1年的肾损伤。吴光勇等[10]的研究表明，尿L-FABP水平随颅脑外伤病情加重而升高;其升高时间点显著早于常规肾功能指标血肌酐。说明尿L-FABP或可更早预示肾损伤。本研究提示该指标对AKI具有较好预测价值，其可能机制为L-FABP在颅脑外伤状态中转运长链脂肪酸，并在细胞内信号转导中起参与作用，且具备抗氧化效能，参与细胞生长、繁殖的调节，而病情加重时为满足机体稳态需求，需分泌更多L-FABP加以调节，故L-FABP表达增高。此外，颅脑外伤术后，肾小管细胞内游离脂肪酸升高，其氧化形成的脂质过氧化物、活性氧簇可导致胞内三磷腺苷衰竭，促使肾小管细胞膜通透性发生改变，造成L-FABP溢出增加，且该过程可潜在促发AKI[11-12]。故尿L-FABP有助于预测肾脏近端小管受损情况。

Presepsin蛋白是CD14可溶性N端片段亚型。据有关文献报道，基于分子研究提示，Presepsin可被肾小球滤过，经近端小管吸收，进而分解，其在肾脏受损过程中呈现异常代谢[13]。而近年来有研究者发现，Presepsin与血肌酐呈正相关，可反映AKI肾损害程度，联合胱抑素C诊断AKI具有良好效能[14]。本研究提示Presepsin可反映AKI病情且在预测AKI发生中具有临床价值，这可能与Presepsin在炎性级联反应介导中发挥重要作用有关。此外，颅脑损伤术后可能出现感染并发症，菌群紊乱、移位以及细菌抗原大量进入血液，加之炎性因子TNF-α等大量释放可进一步增加Presepsin的表达，而该过程与肾损伤可能同步进展[15-17]。

综上所述，颅脑外伤患者尿RBP、L-FABP及血清Presepsin水平可早期预测开颅血肿清除术后AKI的发生，并反映严重程度，并且三者中L-FABP的预测准确性最高。鉴于本研究存在不足，对各指标样本采集时间点还需细化，故仍有待扩大样本量做进一步验证。

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（收稿日期：2019-02-26）

（本文编辑：洪悦民）