林奇综合征相关的卵巢癌一例报告

赵刘碧琦 徐子力 王芳 于倩倩 刘宗谕 范丽梅

【摘要】林奇综合征（LS），又称为遗传性非息肉性结直肠癌，属于常染色体显性遗传性疾病，由 DNA错配修复（MMR）基因MLH1、MSH2、 MSH6 和（或）PMS2的胚系突变引起，MMR基因突变也增加了卵巢癌的患病率。该文报道了1例LS相关卵巢癌患者的诊疗经过。该例患者辅助检查提示卵巢癌可能性大，术后免疫组织化学染色检查结果提示可能合并LS，最终行基因检查确诊。LS为遗传性肿瘤综合征，其发病可同时或异时发生不同部位恶性肿瘤，临床医师应提高对此病的认识，增强早期筛查意识，提升诊治水平。

【关键词】林奇综合征;卵巢癌;遗传性疾病

【Abstract】Lynch syndrome， also known as hereditary non-polyposis colorectal cancer （HNPCC）， is an autosomal dominant inherited cancer susceptibility syndrome. It is caused by the mutations in the DNA mismatch repair （MMR） genes， such as MLH1， MSH2， MSH6 and （or） PMS2. MMR gene mutation can also increase the risk of ovarian cancer. In this article， the diagnosis and treatment of one case of Lynch syndrome-associated ovarian cancer were reported. Auxiliary examination of this patient indicated a high possibility of ovarian cancer. Postoperative immunohistochemical staining suggested that it might be complicated with Lynch syndrome， which was finally confirmed by genetic examination. Lynch syndrome is a hereditary tumor syndrome， and it is prone to occur at the same time or at different time in different parts of malignant tumors. Clinicians should improve the awareness of this disease， enhance the awareness of early screening and improve the level of diagnosis and treatment.

【Key words】Lynch syndrome;Ovarian cancer;Hereditary disease

林奇综合征（LS）是一种常染色体显性遗传性癌症易感性疾病，DNA错配修复（MMR）基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2可以纠正 DNA复制过程中产生的错配，以保持基因组的稳定性。MMR 功能异常或缺失可导致表型突变和微卫星不稳定性 （MSI），从而促进恶性肿瘤的发生[1]。

病例资料

一、病史与体格检查

患者女，48岁，因腹胀14 d、发现盆腔肿物2 d于2018年9月20日入院。患者在14 d前开始出现腹胀，未在意，平素月經周期规律，末次月经2018年9月11日，因自觉当月月经量大、经期短，于9月19日就诊当地医院并行妇科超声检查，结果提示右卵巢囊性肿块、盆腹腔大量积液，建议就诊上级医院。遂于次日至我院求诊。生育史：孕3产1，1996年剖宫产一健康女婴，自然流产1次，人工流产1次。乙型肝炎史23年，否认家族遗传病，父亲因结肠癌病逝。

体格检查：生命体征平稳，心、肺未见明显异常。专科检查：阴道及宫颈检查未见明显异常，子宫正常大，边界不清，活动度差，右附件区可触及一直径约5 cm肿物，形态不规则，质硬，活动度欠佳，左附件区可触及一直径约7 cm肿物，形态不规则，质硬，活动度欠佳。

二、实验室及辅助检查

入院时血常规：血红蛋白109 g/L，红细胞4.0×1012/L，白细胞 5.2×109/L，中性粒细胞0.81，淋巴细胞0.10，单核细胞0.09。糖类抗原199 80.6 kU/L，糖类抗原153 78.4 kU/L，糖类抗原125 > 1 000 kU/L，细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）33.12 μg/L。宫颈薄层液基细胞检查：送检标本内偶见有极少量意义不明确的不典型鳞状上皮细胞（ASCUS），请结合临床。

妇科阴道彩色多普勒超声（彩超）示：子宫后壁低回声3.7 cm×2.9 cm，右附件区5.8 cm×4.5 cm

不均质回声，形态欠规则，界限欠清，其内见血流信号，阻力指数0.79;左附件区7.8 cm×7.3 cm混合性回声（图1A），形态欠规则，界限欠清，其内见血流信号;盆腹腔积液5.5 cm。MRI盆腔平扫加增强加弥散检查示：盆腔多发占位性病变（图1B、C），考虑来源于卵巢恶性肿瘤性病变可能性大;子宫多发肌瘤;子宫左侧壁肌层异常信号;左侧髂血管旁及腹股沟区淋巴结显示;盆腹腔积液;子宫直肠陷窝内结节影，不除外腹膜转移所致;宫颈囊肿。无痛胃镜示慢性浅表性胃炎、胃息肉，术后病理回报为（胃底）胃底腺息肉。无痛肠镜示慢性直肠炎（肠道准备欠满意，建议择期复查）。

三、诊治过程

予剖腹探查術，术中见大量淡黄色腹水，子宫略增大，双侧卵巢不规则增大，表面凹凸不平，呈菜花样，质脆，与周围组织粘连，左侧输卵管增粗，质硬，右侧输卵管大致正常。肠管表面见粟粒样病灶结节分布，色白，质硬，小肠部分肠管粘连，约60 cm，乙状结肠表面可见多个直径> 1 cm病灶结节，直肠表面见约6 cm×8 cm病灶。前腹膜可见多个病灶结节，腹壁可见粟粒样病灶结节分布，色白，质硬。术中切除双侧附件送检快速病理回报：（双侧卵巢、左侧输卵管及右侧输卵管系膜）内见腺癌。遂行卵巢癌减灭术、全子宫及双侧附件切除术、腹膜后淋巴结清扫术、大网膜切除术，请外科协同行阑尾切除术和部分小肠、乙状结肠、直肠切除吻合术。术后病理回报：双侧附件内见癌浸润，结合免疫组织化学（免疫组化）染色结果支持高级别浆液性癌，脉管内见癌浸润（因多个部位可见有浆液性癌，请结合临床进一步确定原发部位，排除腹膜源性浆液性癌）。免疫组化：PMS2（+）、MLH1（+）、MSH2（+）、ER（+）、PR（部分+）、P16（+）、P53（-）、Ki67（阳性率70%）、WT1（+）、CK7（+）、CK20（-）、Calretinin（-）、PAX-8（+），见图2。左侧宫旁、右侧漏斗韧带、乙状结肠系膜、大网内见癌浸润，子宫肌壁及宫颈壁内见癌浸润，脉管见广泛癌栓，子宫平滑肌瘤，增生型宫内膜。阑尾未见癌，部分小肠肠壁浆膜面见癌浸润，脉管内见癌栓、切缘未见癌，系膜淋巴结（2/6）见癌转移，部分乙状结肠肠壁浆膜面见癌浸润、切缘未见癌，部分直肠肠壁见癌浸润、切缘未见癌，系膜淋巴结（3/5）见癌转移。结合患者罹患卵巢癌、部分乙状结肠及直肠有癌浸润，且患者1级亲属患有结肠癌，结合术后病理免疫组化结果，诊断为可疑 LS 突变基因携带者。抽取患者外周血，送Novogene公司进行遗传基因检测，结果显示患者 MSH1及PMS2 基因存在突变，确诊LS。术后患者未行化学治疗及放射治疗，随访至今患者生存质量尚可，暂未见肿瘤复发。

讨论

LS是结直肠癌中最常见的遗传性肿瘤综合征，是一种常染色体显性遗传病，MMR基因突变可同时或异时发生结直肠癌、胃癌、胆管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输尿管癌、小肠癌等中的一种或多种，在首发肿瘤确诊后，10年内有25%几率罹患另一种肿瘤，首发肿瘤为卵巢癌的患者，其患有另一种肿瘤的中位时间为5.5年，以子宫内膜癌为首发的患者，其时间为11年，子宫内膜癌和卵巢癌是LSⅡ型综合征最常见的肠道外表现，发病率高于或等于结直肠癌，可视为LS的“前哨”肿瘤[2-3]。研究表明， LS相关性卵巢癌早期诊断与预后密切相关[4]。因此，LS相关性子宫内膜癌和卵巢癌在妇科及肿瘤领域受到关注。

LS其发病机制是MMR（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的种系突变和MSI[5]。微卫星是分布于人类基因组的短重复序列，当MMR功能异常时，重复基因片段可能发生突变，产生“MSI现象”，导致癌基因的激活或抑癌基因的失活，从而诱发癌变。卵巢癌患者MMR突变类型中，最常见是MLH1（38%）和MLH2（47%）。

目前 LS 患者的诊断标准大多依据阿姆斯特丹标准Ⅱ和修订的 Bethesda 指南[6]。阿姆斯特丹标准Ⅱ限定至少 3 个亲属罹患结直肠癌或与LS相关的恶性肿瘤（子宫内膜癌、肾盂癌、小肠癌、输尿管癌）且满足如下条件：①3名亲属中的1名与其他2名的关系为一级亲属;②至少影响连续 2 代;③至少其中 1名亲属在50 岁前被诊断为结直肠癌;④除外家族性腺瘤性息肉;⑤为病理学确诊肿瘤。修订的 Bethesda 指南诊断依据：①诊断为结直肠癌时小于50 岁;②同时或不同时发生的结直肠癌和其他 LS 相关的癌症，不限年龄;③诊断为结肠癌时小于60岁且组织学提示MSI 高表达;④结直肠癌患者，其一级亲属有1名或多名患 LS 相关的癌症，且至少1名亲属发病时小于50岁;⑤结直肠癌患者，其一级或二级亲属中 ≥2名患 LS 相关的恶性肿瘤，年龄不限。满足以上其中一条的患者建议筛查 IHC或 MSI。如若有证据表明肿瘤组织缺失MMR蛋白（无BRAF基因突变和MLH1基因启动子甲基化），个人史或家族史达到阿姆斯特丹标准Ⅱ和修订的 Bethesda 指南的患者，应考虑 LS的可能性，建议进行 LS 相关的基因检测。LS 相关的卵巢癌有如下特点：①发病年龄相对较小;②浆液性组织类型比例偏高;③发现时很少发生转移;④生存年限高度依赖分期[7]。

本例患者发病年龄< 50岁，罹患卵巢癌且部分乙状结肠及直肠有癌浸润，一级亲属罹患结肠癌时年龄< 50岁，免疫组化证实癌灶中表达 MLH1、PSM2、MSH2蛋白，符合修订的 Bethesda标准，故建议患者及其家族进行相关疾病的遗传咨询及治疗。实际上，无论是阿姆斯特丹标准Ⅱ还是修订的Bethesda指南均会漏诊部分LS患者，目前初步筛查LS的方法有MSI检测、BRAF基因突变检测、免疫组化[8]。公认最准确可靠的诊断方法为MMR基因检测，但MMR基因检测昂贵，目标人群不明确时，难以开展广泛应用，用免疫组化的方法检测肿瘤组织中 MMR 蛋白的缺失是一种简单有效的筛查手段，可作为MSI检测的替代，若某一蛋白表达缺失，则可选择进一步检测确诊。目前，国内对于LS相关性卵巢癌研究较少，其发生发展机制及如何进行化学性预防有待进一步研究。

参 考 文 献

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（收稿日期：2019-01-05）

（本文編辑：林燕薇）