神经精神狼疮的诊疗进展

王东轶，陆 乐 综述 蔡 辉 审校

神经精神(neuropsychiatric，NP)狼疮(NP systemiclupuserythematosus，NPSLE)是一系列中枢或外周神经系统的神经精神表现，又称狼疮性脑炎。它是系统性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus，SLE)的严重并发症和主要死亡原因，一项中国的多中心回顾性研究发现15.8%SLE患者死于NPSLE[1]。

1 诱发因素

除了SLE本身病情活动以外，代谢异常、感染、肾功能衰竭、药物等也可诱发NPSLE发生。狼疮抗凝物、抗凝脂抗体、抗核糖体P、抗Ro/SSA和抗Sm抗体阳性、低补体、血管炎、肾炎是NPSLE发病的危险因素。除此之外，高血压病、糖尿病、血脂异常、吸烟等传统危险因素也会增加SLE晚期动脉粥样硬化的风险，进而诱发NPSLE的脑血管病变[2]。而健康教育和抗dsDNA抗体阳性可降低NPSLE的发生风险[3]。

2 发病机制

NPSLE的发病机制相当复杂，根据近年的相关研究，目前认为是由于血-脑屏障(blood-brain barrier，BBB)功能障碍，多种致病性自身抗体进入脑脊液，通过抑制兴奋性突触传递[4]和降低神经元中受体表达[5]造成选择性海马体损伤，或通过改变钙稳态触发可逆性的神经毒性作用[6]，或通过上调可溶性黏附和参与凝血途径活化造成颅内炎性反应、缺血性和栓塞性脑血管病变。此外，补体系统的激活也在NPSLE的发病机制中发挥重要作用，经典补体成分C1q和C4d以及末端补体复合物(C5b-9)的沉积可引起NPSLE的小血管病变[7]，其中C4d增加与狼疮抗凝物、抗心凝脂抗体和抗β抗糖蛋白Ⅰ相关，参与NPSLE的血栓形成[8]。

3 临床表现

4 辅助检查

4.2 神经心理测试 若SLE患者怀疑存在认知功能障碍(cognitive dysfunction，CD)，应通过正式的神经心理学试验来评估。试验包括神经心理学系列测试、自动神经心理评估指标(automated neuropsychological assessment metric，ANAM)、蒙特利尔认知评估(montrealcognitive assessment，MoCA)、简易精神状态检查(mini mental state examination，MMSE)、认知症状清单等。综合传统神经心理学系列测试(comprehensive traditional batteries，CB)由心理学家或心理医师经历2～4h才能完成。ACR建议使用的1 h神经心理学系列测试(ACR-SLE系列测试)通过评估患者注意力、处理速度、言语流畅性和记忆力，判断NPSLE的认知功能受损情况[12]，它与CB之间的一致性可达90%[13]，是诊断CD的金标准。ANAM是最常用于检测SLE患者CD的敏感试验，适用于不同语言和种族的患者，但它无法评估记忆力、语言和视觉空间功能[14]。MoCA和MMSE是适用于临床医师床边进行的简易CD筛选测试，MoCA比MMSE敏感性高，与ACR-SLE系列测试的一致性更高[15]，而MMSE更具特异性[16]。

若怀疑SLE患者存在焦虑情绪，可使用汉密尔顿抑郁量表、汉密尔顿焦虑量表，以及医院焦虑和抑郁量表来评估，后者的诊断不受疲劳、体重、食欲和睡眠变化等因素影响[17]。

4.3 影像学检查

4.3.1 常规MRI 相较于头颅CT检查，常规MRI对软组织的敏感性更高，可以识别大多数的SLE患者的异常情况。常规MRI主要通过测量脑萎缩和识别脑血流量和体积的变化来诊断NPSLE。NPSLE可能有的MRI影像学表现包括：脑室周围白质高信号和体积萎缩、皮质和海马体萎缩、脱髓鞘、缺血性或出血性改变等[9，10，18，19]。其中白质高信号是NPSLE最常见的MRI特征，并与脑梗死、SLE疾病活动性相关[20]，但该MRI表现并不具有特异性，往往需要与多发性硬化症相鉴别。Kalinowska-lyszczarz等[21]发现NPSLE与多发性硬化症的第四脑室和胼胝体体积萎缩模式不同，这可能是区分两者的最佳预测模型。

4.3.2 先进MRI技术 在NPSLE的诊断过程中，常规MRI神经放射学检查结果往往是非特异性的，存在一定的局限性。59%具有急性意识混乱、精神病、情绪障碍和头痛等活动性症状的NPSLE患者常规MRI扫描结果是正常的[22]。于是，一些先进的MRI技术在NPSLE检查中显示出越来越高的效用。

目前先进的MRI技术包括：(1)MRI扩散加权成像(diffusion-Weighted imaging，DWI)和扩散张量成像(diffusion-tensor imaging，DTI)：DWI和DTI反映水分子的微观运动，能更好的显示白质微观结构病变，有利于NPSLE早期白质疾病的诊断。DWI和DTI扩散参数值的异常与轴突变性(如脱髓鞘、水肿、缺血)密切相关[23，24]。(2)磁化转移成像(magnetization transfer imaging，MTI)：MTI在反映白质的亚临床炎性反应和水肿方面灵敏性优于常规MRI。SLE患者的MT比率下降提示脱髓鞘、亚临床水肿、微血管缺血、微结构和轴突损伤等活动性NP征象[25]。(3)MR灌注成像：MR灌注成像通过注射造影剂显示脑组织内的脑血容量和血流量等灌注情况。但SLE患者的脑灌注存在异质性，一方面无论有无NP症状，SLE患者都可能有脑低灌注，另一方面，有报道SLE病情活动患者的脑扣带回区域出现过度灌注[26，27]。此外，MRA对于NPSLE最常累及的微小血管成像欠佳。(4)磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)：在常规MRI显示出结构性异常之前，MRS通过测量脑内代谢物的相对浓度，可优先发现提示NPSLE炎症和组织损害的早期代谢变化。NPSLE患者中常存在N-乙酰天冬氨酸/肌酸比率降低、脑室周围白质和灰质中胆碱/肌酸比率增加，谷氨酸水平下降，以及肌醇、胆碱和乳酸水平升高等提示可能存在颅脑炎性反应、细胞损伤和脱髓鞘的代谢异常表现[28]。(5)功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)：fMRI通过对皮质激活的分析来获得脑功能信息。有研究发现病程较长的SLE患者脑功能连接性降低，其中没有临床NP症状的SLE患者fMRI中也会显示异常的脑静息状态功能连接，这种非NPSLE患者的大脑内在连接减少可能是受皮质异常影响[23,29]。该项检查在预测NPSLE方面是否有作用，仍需要更多的研究来证明。

4.3.3 PET、SPECTPET和SPECT 是利用放射性药物客观反映脑功能的神经影像测量方法，具有很好的灵敏性但成本较高。PET和SPECT虽然对SLE脑功能障碍灵敏性较高，但非NPSLE患者也会出现脑代谢减退[30]。该检查手段显示的弥散性或局灶性病变并不总是与临床NP表现相关，有待进一步研究脑部某些特定区域病变是否与NPSLE有特异性联系。

4.4 脑脊液分析 脑脊液分析是排除CNS感染的基础检查，部分中枢系统性NPSLE的脑脊液检测结果可能为阴性，而CNS感染患者的CSF白细胞计数和蛋白水平显著升高[31]。另外，部分NPSLE患者的CSF中可出现抗神经元抗体以及IgG指数和寡克隆带的异常[9]。

4.5 超声检查 颈部彩色多普勒检查(neck color Doppler，CDS)若显示动脉粥样硬化、内皮功能障碍和斑块形成，提示SLE患者可能有较差的认知表现或认知衰退。经颅多普勒超声检查(transcranial color Doppler sonography，TCDS)有助于评估脑微血管张力、血流阻力和阻抗，提供有关脑血流调节的信息。

NPSLE的临床诊断缺乏特异性的金标准来区别于其他神经系统疾病，但综合各种辅助检查检验可提高诊断的准确性和灵敏性。为了简化NPSLE的诊断路径，系统性狼疮国际合作诊所制定了用于NPSLE的前瞻性归因算法[32，33]，但由于NPSLE具有多样性和复杂性，故也需个体化的诊断。Enrico Maria等[34]建议在NSPLE的诊断过程中，完善超声心动图、CDS、EEG、TCDS等检查后进行脑MRI检查，MRI检查作为重要的检查手段必要时可重复进行。

5 治 疗

5.1 健康教育和心理疏导 NPSLE患者的Short-Form 36项目健康调查的生理和心理评分比健康人或其他慢性疾病都较低，说明他们的生活质量严重下降[35]。优质的健康教育(包括自我管理方法)、医疗护理和心理疏导有利于NPSLE患者生活质量的提高。

5.2 药物治疗 糖皮质激素是治疗活动性SLE和NPSLE的一线药物。Tanaka[36]对于活动性NPSLE患者推荐使用高剂量泼尼松龙 1～2 mg/(kg·d)，对于中枢神经紊乱患者可选择具有长半衰期的倍他米松，对于进展性意识障碍或暴发性抗磷脂综合征患者选择激素脉冲疗法(甲基强的松龙1000 mg/d脉3 d静滴)。

5.3 靶向治疗 是治疗NPSLE的一种新手段，适用于重症NPSLE或对联合免疫抑制剂治疗效果欠佳的患者。如抗CD20人源化抗体利妥昔单抗、抗BAFF抗体。此外，最近研究发现神经突向外生长抑制剂(neurite outgrowth inhibitor，Nogo)-a通过向成熟轴突提供再生和可塑性的抑制信号，限制NPSLE患者CNS损伤后的修复，而使用Nogo-66拮抗肽NEP1-40可以有效促进NPSLE患者的髓鞘修复、认知和记忆功能改善[39]。Janus激酶1/3抑制剂Tofacitinib和降低BBB通透性的化合物GW0742和KD025也正在研究中[40]。