格列苯脲与胰岛素治疗妊娠糖尿病安全性的Meta分析

刘金龙，张 岩，侯海燕，王 超，常 玉，陈 晓

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠前没有糖尿病，妊娠时出现的高血糖症状，是妊娠期最常见的并发症之一，发病率为5%左右，近年来呈现增长趋势[1]。GDM会给母亲和婴儿带来风险：GDM会增加母亲妊娠高血压、先兆子痫、剖宫产及晚年患2型糖尿病的风险；GDM会增加新生儿低血糖、婴儿生长过度或黄疸的风险，严重的还可能造成死产，长大后罹患2型糖尿病及儿童期肥胖的风险也增高[2]。孕妇一旦确诊GDM，需要立刻进行干预治疗。如果通过改变生活方式不能控制好血糖，则需要药物治疗，包括胰岛素和口服降糖药。胰岛素能控制血糖且不能透过胎盘屏障，对胎儿安全，因此被推荐为治疗GDM的一线用药[3]。因胰岛素价格昂贵、需要皮下注射及调整治疗剂量，所以目前口服降糖药格列本脲逐渐成为潜在的替代治疗方法，更易被患者所接受[4]。Langer等[5]发现，注射胰岛素与口服格列苯脲这两种治疗方法的血糖控制效果没有明显差别，与注射胰岛素相比，口服格列苯脲具有方便、经济和易操作的优势。虽然美国妇产科医师学会不建议使用格列苯脲作为首选药物治疗[6]，但是格列苯脲已成为美国治疗GDM的常用治疗药物[7]。我国食品药品监督管理局仍然没有将格列苯脲列入推荐范围，本研究应用Meta分析对格列苯脲与胰岛素治疗GDM的安全性进行分析比较，以期为临床治疗妊娠糖尿病用药提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索要求 网络全面检索CNKI中国期刊全文数据库、CBM中国生物医学文献数据库、万方全文数据库、Embase、Chchrane中心注册的对照试验(cochrane central register of controlled trials,CENTRAL)、PubMed，检索时间为建库至2018-11，采用EndnoteX8纳入国内外参考文献。随机对照试验(RCT)，语言限于英文和中文，无论发表与未发表，采用分配隐藏和盲法均在纳入范畴。中文检索词为：妊娠糖尿病、妊娠期糖尿病、格列苯脲、格列本脲、优降糖、胰岛素。英文检索词为：pregnancy diabetes mellitus、gestational diabetes mellitus、pregnancy diabetes、pregnancy in diabetics、glyburide、glibenclamide、insulin。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：单纯运动和饮食疗法控制血糖难以达到标准的GDM患者，研究对象不受年龄、种族、病程及国籍限制。排除标准：(1)合并其他内科疾病，如多囊卵巢综合征、甲状腺功能低下、肝肾衰竭、严重的心血管疾病等；(2)糖尿病合并妊娠的患者和非临床随机对照研究；(3)重复发表的文献；(4)胰岛素或格列苯脲用于其他治疗的研究；(5)患者对胰岛素或格列苯脲过敏或用后有严重不良反应；(6)患有其他影响研究的疾病；(7)胰岛素或格列苯脲与安慰剂比较。格列苯脲组患者采用单纯格列苯脲治疗GDM，如果疗效不满意，可转为胰岛素治疗。胰岛素组为单纯用胰岛素治疗GDM，二者治疗剂量及疗程不限。

主要观察指标为新生儿是否有低血糖和高胆红素血症。次要指标为新生儿出生结局，包括巨大儿、新生儿入重症监护室、早产、剖宫产。

1.3 文献筛选与质量评价 由两名评价者分别独立检索相关文献，通过阅读标题、摘要、全文，检索未发表文献、会议论文和学位论文，部分文献采用手工检索。依照纳入筛选文献标准并对文献的研究设计、患者纳入、治疗措施及其安全性结果进行评价，同时交叉进行核对，若存在分歧则通过讨论或第三位评估员参与解决。各研究提取的数据主要包括：作者、发表时间、研究人群、试验设计、纳入患者、结局指标。如遇到无法提取的或模糊不明的信息，与原文作者取得联系以获取相关资料。

由两名评价员对纳入的所有研究进行质量评价：(1)是否采用随机分配方法；(2)是否采用盲法；(3)结果数据是否完整；(4)是否采用隐藏分配方法；(5)是否说明有无退出或失访及其人数和原因。

1.4 统计学处理 运用RevMan5.3软件进行Meta分析，结果指标采用二分类变量进行统计，使用比值比(odds ratio，OR)或相对危险度(relativerisk，RR)统计量，均计算其95%可信区间(confidence interval，CI)，P<0.05为差异具有统计学意义。Mantel-haenszel方法用于二分类变量。通过I2统计学测量异质性(I2不大于50%，异质性都可以接受)，若P>0.10，I2≤50%，则认为多个研究有同质性，使用固定效应模型计算合并统计量；若P≤0.10，I2>50%，则认为多个研究有异质性，使用随机效应模型计算合并统计量，并对可能导致异质性的因素进行亚组分析或敏感性分析。

2 结 果

2.1 检索结果 通过初步检索，共检索到中英文文献436篇，其中CNKI数据库87篇，万方数据库86篇，CBM数据库43篇，Embase数据库90篇，Cochrane图书馆20篇，PubMed数据库110篇。利用Endnote软件和人工查重，剔除130篇重复文献；通过标题和摘要剔除287篇；通过下载阅读全文，剔除12篇，最终共纳入7篇文献(英文5篇，中文2篇)，见图1。

图1 评价妊娠糖尿病文献的筛选与纳入流程

2.2 纳入文献的一般特征及质量评价 共有2115例符合入选标准的参与者纳入Meta分析(格列苯脲985例，胰岛素1130例)，这些研究包括的国家有法国、以色列、伊朗、印度、中国[7-11]。纳入文献的一般情况见表1。所有纳入的7个研究都是随机对照试验，其中5个研究采取的区组随机，1个研究是随机数字表法随机，1个研究未描述随机方法；随机化隐藏5个研究，2个研究未说明是否隐藏；7个研究均未描述盲法。所有结果报告完整，其他偏倚来源不清楚。纳入文献的质量评价见表2。

表1 妊娠糖尿病纳入文献的基本情况

RCT——随机对照研究(randomized controlled trial)、①.巨大儿；②.新生儿低血糖；③.新生儿入重症监护室；④.早产；⑤.新生儿高胆红素血症；⑥.剖宫产

表2 妊娠糖尿病纳入文献的质量评价表

注：纳入文献盲法均未描述，减员偏倚均未丢失数据，结果报告均完整

2.3 结局指标的Meta分析结果

2.3.1 巨大儿 7项随机对照临床研究报道了分娩出巨大儿的结局指标[7-11]。异质性检验结果：χ2=8.23，P=0.22，I2=27%，表明7项研究结果之间的异质性可以接受，因此合并统计量OR采用固定效应模型。合并统计量的结果：OR=0.89，95%CI=0.68～1.17，P=0.41，见图2。

图2 比较妊娠糖尿病试验组和对照组在分娩出巨大儿的Meta分析

2.3.2 新生儿低血糖 6项随机对照临床研究报道了新生儿低血糖结局指标。异质性检验结果：χ2=10.88，P=0.05，I2=54%，表明6项研究结果之间的有异质性，因此合并统计量OR采用随机效应模型。合并统计量的结果：OR=1.93，95%CI=1.10～3.39，P=0.02<0.05。

2.3.3 娩出新生儿入重症监护室 5项随机对照临床研究报道了新生儿入重症监护室结局指标。异质性检验结果：χ2=5.91，P=0.21，I2=32%，表明5项研究结果之间的异质性可以接受，因此合并统计量OR采用固定效应模型。合并统计量的结果：OR=0.71，95%CI=0.44～1.14，P=0.16。

2.3.4 娩出新生儿出现早产 3项随机对照临床研究报道了新生儿出现早产的结局指标。异质性检验结果χ2=2.20，P=0.33，I2=9%，表明3项研究结果之间的异质性可以接受，因此合并统计量OR采用固定效应模型。合并统计量的结果：OR=1.26，95%CI=0.88～1.99，P=0.33。

2.3.5 娩出新生儿出现高胆红素血症 4项随机对照临床研究报道了新生儿高胆红素血症的结局指标。异质性检验结果χ2=3.61，P=0.31，I2=17%，表明4项研究结果之间的异质性可以接受，因此合并统计量OR采用固定效应模型。合并统计量的结果为：OR=0.77，95%CI=0.52～1.16，P=0.21。

2.3.6 患者剖宫产 3项随机对照临床研究报道了母亲剖宫产的结局指标。异质性检验结果χ2=3.33，P=0.19，I2=40%，表明3项研究结果之间的异质性可以接受，因此合并统计量OR采用固定效应模型，合并统计量的结果：OR=0.87，95%CI=0.67～1.13，P=0.29。

3 讨 论

由于胰岛素药物的成本高，操作不方便，有创性注射和出现低血糖不良反应等原因，寻找治疗有效、经济效益高、简单操作、无创的替代治疗方案，具有临床现实意义。近年来，口服降糖药格列苯脲已被确定为GDM治疗中胰岛素的替代药物，其治疗效果同胰岛素无明显差别[13-16]。

我们纳入的6项研究报道了新生儿低血糖发生率，结果表明，与胰岛素治疗组相比，孕妇用格列苯脲治疗后新生儿低血糖的风险较高(P=0.02)，这与之前的几项研究结果一致[15-17]。本研究的格列苯脲组新生儿低血糖发生率为12.5%，大于Langer等[5]研究报道的9%，但远低于Bertini等[18]研究报道的33%和Silva等[19]研究报道的25%。一项前瞻性队列研究涉及被认为有低血糖风险的新生儿，其中包括40%的GDM母亲所生的新生儿，他们的治疗血糖水平阈值为47 mg/dL(2.6 mmol/L)，新生儿低血糖与正常血糖水平的新生儿相比，是否新生儿发生低血糖事件与2年后不良神经发育结局无关[20]。由于女性患有GDM，主管医师认为婴儿有低血糖风险，出生后经常监测新生儿血糖，因此新生儿不太可能出现未被识别和未治疗的低血糖症。因此，与胰岛素治疗组相比，格列苯脲治疗组新生儿低血糖风险增高，虽具有统计学意义，但不具有临床意义。此外，本研究结果表明，两组间在巨大儿、新生儿入重症监护室、早产、新生儿高胆红素血症和患者剖宫产方面没有统计学意义。

此次Meta分析制定了严谨的纳入和排除标准，且对纳入文献进行了偏倚风险评估，但仍存在以下局限：(1)本研究纳入的人群来自美国、法国、以色列、伊朗、中国和印度，可能因为种族的因素造成偏倚或影响最终结果的可靠性；(2)纳入文献中有部分结局(如死胎、先兆子痫、新生儿呼吸窘迫综合征等)指标仅有一两篇进行了研究，数据量少，易产生偏倚，予以舍弃，有待进一步研究；(3)有证据表明格列苯脲能透过胎盘屏障，进入胎儿血液系统[21]，其对胎儿的长期潜在风险尚不清楚，需要以后进一步研究。

总之，对于患有GDM的孕妇，在密切监测新生儿低血糖的情况下，使用格列苯脲与胰岛素治疗GDM在安全性上无明显差别。