他克莫司对难治性狼疮肾炎不同病理类型诱导治疗的疗效观察

李晓颖 于黔 吴欣 陈松 闵亚丽

【摘要】目的：本研究对自2014年至今就诊于我科病房及门诊的初治狼疮或既往单用激素或激素+除他克莫司的其他免疫抑制剂治疗欠佳的患者使用激素+他克莫司治疗，观察其治疗效果并进一步指导临床上的合理规范用药。方法：回顾性分析2014年至2017年于贵阳市第一人民医院肾病风湿科门诊及住院部就诊的30例难治性LN患者，治疗方案为泼尼松1.0g/kg.d+他克莫司初始剂量为0.1mg/kg.d，分两次口服，其后每月检测血药浓度，维持血药谷浓度5-10ng/ml。观察患者达到完全及部分缓解的时间，并观察不同病理类型达到治疗缓解的病人例数。结果：治疗6个月末，完全缓解13例（46.4%），部分缓解10例（35.7%），总有效率为82.1%。他克莫司治疗的效果与其病理类型有相关性，Ⅲ型狼疮缓解率最高，Ⅴ+Ⅳ型狼疮狼疮的缓解率最低。结论：他克莫司治疗难治性狼疮肾炎起效快，有效率高，且对Ⅲ型狼疮治疗效果较佳。

【关键词】他克莫司；狼疮；免疫性疾病

系统性红斑狼疮（SIE）是一种自身免疫性炎症，几乎所有的患者均有程度不等的肾脏损害，传统的治疗狼疮的方法为环磷酰胺联合激素治疗，但其毒副作用大，症状缓解时间长，且治疗的有效率不甚理想。因此，寻找更合理的治疗狼疮肾炎（IN）的方法显得尤为重要。他克莫司（tacrolimus）是一种新型的钙调磷酸酶抑制剂，既能通过抑制calcineurm的活性而抑制白细胞介素（11）-2的产生，又能通过非calcineurm途径抑制T淋巴细胞活化与增生[1，2]，此外，研究发现其抑制T淋巴细胞活化的作用较CsA强10-100倍。动物研究发现[3]，他克莫司能显著降低MRL/lpr狼疮小鼠尿蛋白的排泄和血清抗dsDNA抗体水平，减少免疫复合物的沉积，抑制肾小球细胞增生及新月体的形成。

本研究对自2014年至今就诊于我科病房及门诊的初治狼疮或既往单用激素或激素+除他克莫司的其他免疫抑制剂治疗欠佳的患者使用激素+他克莫司治疗，观察其治疗效果并进一步指导临床上的合理规范用药。

1对象和方法

1.1研究对象

回顾性分析2014年至2017年于贵阳市第一人民医院肾病风湿科门诊及住院部就诊的30例难治性LN患者，其中男性4例，女性26例，年龄在15-63步，平均39±13岁。其中30例均为既往接受泼尼松或其他非他克莫司免疫抑制剂治疗无效者。入院标准为：符合美国风湿病学会1997年修订的SLE分类标准，尿蛋白定量≥1.0g/24h，血肌酐<133umol/l，依从性好，既往曾使用非激素+他克莫司的其他免疫方案无效的患者，同意接受他克莫司治疗的患者并签署治疗同意书，实施该方案治疗前所有患者均需住院并接受肾穿刺活检病理检查明确病理类型。排除标准：依从性差，严重心、肝、肺等重要器官疾病和严重血液系统疾病，伴严重感染，肌酐≥133umol/l的患者，重叠其他免疫组织性疾病，孕期及哺乳期妇女，对他克莫司过敏的患者。

1.2治疗方案

泼尼松1.0g/kg.d，早上07：00顿服，最大剂量为60mg/d，4-6周缓慢减量。他克莫司初始剂量为0.1mg/kg.d，分两次口服，间隔12h于餐后2h服用，服药3d后检测全血药物谷浓度[酶联免疫吸附试验（ELISA） ，DiaSorin公司的PRO-TracⅡ试剂盒，酶标仪为BiokitEl*800]，其后每月检测血药浓度，维持血药谷浓度5-10ng/ml。治疗过程中如出现以下情况，及时调整他克莫司剂量①血药浓度过高或过低，则减量或加量至血药浓度为正常范围。②治疗过程中监测血肌酐持续性升高并超过基础值25%则停用。③出现严重并发症如心律失常、肝功能损害、血糖升高，则停药。其他治疗：治疗过程中积极控制血压、血脂，积极处理水钠潴留。

1.3观察指标

他克莫司+激素方案实施后，定期进行随访，记录其生化指标。观察治疗包括24小时尿蛋白定量、白蛋白、尿素、肌酐、狼疮疾病活动指数（SIEDAI）。对狼疮肾炎治疗反应的定义有完全缓解、部分缓解及恶化。观察患者达到完全及部分缓解的时间，并观察不同病理类型达到治疗缓解的病人例数，完全缓解是指：尿蛋白定量<0.5g/24h；血清白蛋白水平≥35g/l；无活动性尿沉渣（尿红细胞<5个/高倍视野）；无肾外狼疮活动。部分缓解是指：尿蛋白定量<3.5g/24h并且下降水平大于基线值的50%；血清白蛋白水平≥30g/l.无肾外狼疮活动。无效是指：未达到部分缓解标准，尿蛋白定量≥3.5g/24h，或下降水平小于基线值的50%；或出现肾外狼疮活动。

1.4肾组织病理

在B超引導下性经皮肾活检术，肾组织常规行苏木素一伊红（HE）、过碘酸一雪夫反应（PAS）、六胺银（PASM）及Masson染色，评价狼疮肾炎的病理分期，肾活检病理类型为30例患者中Ⅲ型5例，LN Ⅳ型8例，Ⅴ型5例，Ⅴ+Ⅲ型6例，Ⅴ+Ⅳ型6例。

1.5统计学方法

所有计量资料采用均数土标准差表示，计量资料采用卡方检验，所有资料分析采用SPSS11.0进行。

2结果

30例患者接受他克莫司治疗6个月后，2例患者退出，退出病例1例为Ⅴ+Ⅳ型，1例为Ⅲ型。其余28例均完成为期6个月诱导治疗，治疗6个月末，完全缓解13例（46.4%），显效时间为3 9±14d，表现为浮肿消退、尿蛋白显著减少或消失，狼疮疾病活动指数（SIEDAI）由19.5±3.7下降至4.5±2.3。部分缓解10例（35.7%），SLEDAI由20.5±3.1下降至6.9±1.9.表现为尿蛋白明显减少，总有效率为82.1%，无效8例。其中Ⅲ型狼疮4例，治疗6个月后2例完全缓解，2例部分缓解，有效率100%。Ⅳ型狼疮8例，治疗6个月后4例完全缓解，3例部分缓解，1例无效，有效率为87.5%。Ⅴ型LN5例，其中完全缓解3例，部分缓解1例，无效1例，有效率为80.0%。Ⅴ+Ⅲ共6例，其中完全缓解2例，部分缓解3例，无效1例，有效率为83.3%。Ⅴ+Ⅳ共5例，完全缓解2例，部分缓解1例，无效2例，有效率为60.0%。从以上数据可以看出，对于难治性狼疮肾炎，他克莫司治疗的效果与其病理类型密切相关，从我们治疗经验观察，Ⅲ型狼疮缓解率最高，Ⅴ+Ⅳ型狼疮狼疮的缓解率最低。

2.2副作用

30例患者在给予他克莫司治疗过程中，1例因肌酐进行性升高治疗后无缓解而退出，1例因出现严重的血小板减少而退出，完成6个月观察的28例患者，5例患者出现一过性肾功能异常，经治疗后下降至基线水平，3例患者出现胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹泻，但都经对症治疗后好转。

3讨论

系统性红斑狼疮为自身免疫性疾病的一种，病因不明，患者可产生针对自身细胞核、细胞抗原、保质抗体。其中肾脏损害为其中最常见的损伤。狼疮肾炎治疗效果并不理想，本研究通过收集传统治疗无效的LN患者，使用他克莫司进行治疗，并观察其治疗效果。所用药物中，激素为常见临床抗炎药物，作用持久，安全性可以得到保障。他克莫司是1984年从土壤中提取的一种大环内酯类抗生素，它难溶于水，主要通过与细胞性蛋白质进行充分结合，在细胞内蓄积产生显著作用，分子水平上看，他克莫司是一种新型的强效免疫抑制剂，广泛应用于器官移植后的抗排异反应。本研究通过观察临床上使用他克莫司治疗的其他免疫抑制方案无效的难治性LN治疗效果，结果显示他克莫司治疗难治性狼疮有效率已达82.1%，且起效时间为39±14d，效果好，起效快，因此临床上可以作为难治性LN的选择。

本研究通过观察近3年不同病理类型对他克莫司治疗的效果，尤其是诱导期得治疗，发现不同病理类型对他克莫司治疗的反应性有所差异，其中Ⅲ型狼疮缓解率最高，Ⅴ+Ⅳ型狼疮狼疮的缓解率最低，临床上由于病例数较少，不能得出显著性差异的统计学结论。需要临床上继续观察，并不断增加病例数量，延长观察时间，并且缺少对他克莫司对LN治疗的终点事件的观察，需要进一步临床观察。Liu等[4]分析结果显示他克莫司方案较传统的CTX方案在亚洲人群的LN中显示出更好的疗效。费允文等[5]观察他克莫司治疗难治性LN得出结论他克莫司对Ⅴ型狼疮的有效率可能更高，但观察例数同样较少，故无法得出显著性差异的统计学结论，仍需进一步探索。吴雪莲[6]等观察他克莫司联合激素及环磷酰胺治疗Ⅴ+Ⅲ及Ⅴ+Ⅳ型LN，结果显示Ⅴ+Ⅳ型LN患者有效率更高。本研究观察的患者是在使用其他免疫抑制剂治疗后无效的病例，不能排除是否有药物，尤其是环磷酰胺的持续作用，无法排除混杂性因素。Entani C等[7]在使用他克莫司治疗自发性SLE大鼠模型中发现，他克莫司可以有效抑制肾小球细胞增生、新月体形成及蛋白尿的进展，并抑制血清抗ds-DNA抗体的升高。一项Meta分析显示[8]，他克莫司治疗LN在亚洲人群中缓解更明显，吗替麦考分酯片治疗LN在非裔美国人中缓解更明显。近期，也有少数研究[8，9]将其用于风湿结缔组织病的免疫抑制治疗，尤其是治疗LN，并作为CTX治疗无效狼疮的备选药物，

综上所述，LN肾炎的治疗效果与其病理类型密切相关，本研究根据临床观察，虽然得出结论，但由于病例数较少，观察时间较短，仍需要大样本长时间的观察方可获得有统计学意义的结果。

参考文献

[1] Andersson J， Nagy S， GrothCG， et al. Effects of FK506 and cyclosporine A on cytokine production studies in vitro at a singlecell level. Lupus， 2011， 20： 636-640.

[2]jiang H，yang X，Siruabi RN，et al.Distincct pattern of cytokine gene suppression by the equivalent effective doses of cyclosporine and tacrolimus in rat heart allografts. Immunobiology，200，202-280.

[3]Yamamoto K，Mori A， Nakahama T，etal.Experimental treatment of autoimmune MRL-Lpr/Lpr mice with immunosuppressive compound FK506. Immunology，1990，69：222.

[4]Liu Z，Zhang H， Liu Z，etal. Multitarget Therapy for Induction Treatment of Lupus Nephritis.Ann Inern Med，2015；162：18-26/

[5]費允文，吴庆军，张文等.他克莫司 治疗难治性狼疮肾炎的疗效及安全性 [J].中华风湿病学杂志，2012，16：9-12.

[6]吴莲，叶忠伟，毛小媛等.糖皮质激素+环磷酰胺+他克莫司联合治疗Ⅲ+Ⅳ、Ⅳ+Ⅴ型狼疮肾炎的临床研究[J].中国生化物杂志，2017（01）：188-190.

[7]刘笑芬.他克莫司治疗狼疮性肾炎的临床观察[J].临床合理用杂志，2017（05）：46-47.

[8]卢艳.他克莫司治疗难治性狼疮性肾炎的近期疗效及1年随访观察[J].医药论坛杂志，20174（01）：167-169.