他克莫司治疗重症肌无力的系统性回顾及Meta分析

周德智　沈月平

[摘要]目的通过Meta分析方法系统评价不同研究中小剂量他克莫司治疗重症肌无力患者的疗效及安全性。方法计算机检索Elsevier Sciencedirect、Web ofScience、Pubmed、中国知网数据库知（CNKI）、万方数据库及维普中文科技期刊数据库，全面搜索他克莫司治疗重症肌无力相关文献。使用Rev Man5.3软件对提取资料进行统计分析。结果3篇对照试验文献分析结果显示，他克莫司跟对照组相比不能显著降低重症肌无力的QMG评分[MDIV（95%CI）=-0.91（-8.37，6.55），Z=0.24（P=0.81）]；他克莫司治疗组不良反应发生率和对照组无统计学意义[OR（95%CI）=1.29（0.59，2.81），Z=0.64（P=0.52）]；分析其余自身对照试验文献显示，加用他克莫司可以显著改善重症肌无力的严重程度[亚洲组：MDIV（95%C/）=-8.16（-10.61，-5.72），Z=6.55（P<0.01）；欧洲组：MD IV（95%CI）=-20.49（-21.40，-19.57），Z=43.80（P<0.01）]。结论研究结果显示加用小剂量他克莫司可短期改善重症肌无力患者的严重程度，安全性可靠。受纳入研究文献质量限制，他克莫司的安全性及有效性仍需要大型多中心随机对照研究及基于高质量文献的meta分析来认证。

[关键词]他克莫司；重症肌无力；Meta分析；MGFA QMG；不良事件

[中图分类号]R746.1

[文献标识码]A

[文章编号]2095-0616（2017）03-41-04

重症肌无力是主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体（AChR）的自身免疫性疾病。国外报道其年发病率为（1～2）/10万，一旦发生危象，其死亡率可达4.7%。目前，治疗重症肌无力以胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、激素类药物为主，其中糖皮质激素是目前应用最广的治疗重症肌无力（MG）的药物，尤其是作为短期的免疫抑制剂，它起效快，疗效确切安全。但长期使用糖皮质激素造成的副作用，限制了其临床应用。近年来，他克莫司作为糖皮质激素的伴随治疗，在多个试验中被证明安全有效。因为重症肌无力较低的发病率，目前还没有大样本的随机对照试验来证实他克莫司的临床疗效。本研究尽可能收集发表的有关他克莫司对重症肌无力治疗的相关试验文献，采用Meta分析的方法探讨他克莫司对重症肌无力的疗效及安全性，为临床使用提供循证医学证据。

1.材料与方法

1.1检索策略

检索的数据库：Elsevier Sciencedirect、Web ofScience、Pubmed、中国知网数据库知（CNKI）、万方数据库及维普中文科技期刊数据库。外文数据库检索词：“tacrolimus”“FK-506”“myasthenia gravis”和“MG”，中文数据库检索词：“重症肌无力”“他克莫司”“FK506”和“普乐可复”。根据不同数据库特点采取相应主题词检索与自由词检索结合方式进行检索。文献检索时间设定于从数据库建库至2016年10月31日。检索语言限制为英语及简体中文。

1.2文献的提取及质量评价

文献质量评价由本团队2名评价员分别独立进行。按照Cochrane协作网制定的系统评价员手册所描述的文献质量评价标准，对所纳入的研究进行方法学质量评价，其条目包括：（1）随机分配方案的产生；（2）隐蔽分组；（3）对患者和医生实施盲法；（4）对结果评价实施盲法；（5）不完整的结果数据；（6）选择性的结果报告；（7）其他偏倚。主要从选择偏倚，实施偏倚，测量偏倚，失访偏倚和报告偏倚5个方面评价纳入研究的偏倚风险。如研究报告中未提供有关资料，则尽可能与原作者联系以获取所需资料。所有数据由两个研究者通过标准的数据表格形式独立提取。如遇到分歧，通过请教相关专家解决。

1.3文献纳入与排除

1.3.1研究设计的类型随机对照试验，半随机对照试验及对照试验。

1.3.2纳入标准（1）患者依据临床表现，新斯的明试验及重复电刺激等检验确诊为重症肌无力的患者；（2）干预措施为糖皮质激素添加他克莫司治疗，他克莫司治療的途径，剂型，剂量及疗程不做限制；（3）能获得全文，并包含对基线及治疗后效果评价，糖皮质激素剂量及不良反应等数据

1.3.3排除标准（1）眼肌型重症肌无力；（2）重复发表文献；（3）病例数≤2的文献或综述性文章。

1.3.4结局测量指标美国重症肌无力协会定量评分（MGFAQMG）；不良事件。

1.4统计学分析

利用分析软件RevMan 5.3进行数据统计。对于计量数据，利用加权均数差（weighted meandifference，WMD）及其95%的置信区间（confidenceinterval，CI）作为模型的效应参数；对于计数数据，采用风险比（odds ratio，OR）及其95%CI作为模型的效应参数。

使用I²统计量和p统计量进行异质性检验，I²值超过25%，50%，75%时，分别提示研究间具有低度，中度及高度的异质性。一般认为，I²≥50%提示存在实质性的异质性。在本分析中，若I²<50%且P>0.1，则认为结果不存在显著的异质性，并选用固定效应模型，否则，利用随机效应模型进行分析，并对可能导致异质性的因素进行亚组分析。

2.结果

2.1检索结果及质量评价

文献初筛检索到相关文献349篇。阅读标题和摘要后，排除重复文献，可能符合纳入标准的31篇。阅读全文，3篇随机对照试验，7篇自身对照试验入选。随机对照试验中，陈鑫发表的文献提及该研究数据是安斯泰来制药公司的注册试验的一个研究中心的数据。本文作者联系该试验的相关人员，获知该试验的文章已被期刊TherapeuticAdvances砌Neurological Disorders接受，并收集了相关试验披露的数据。因此，在本次meta分析中，采用主试验发表文献的数据。纳入文献的一般情况见表1。

2.2疗效的结果分析

2.2.1随机对照试验纳入3篇随机对照试验，异质性检验示：P=0.97，I²=0%，采用固定效应模型，MDIV（95%CI）=-0.91（-8.37，6.55）；总效应检验示：Z=0.24（P=0.81），无统计学意义。见图1。

2.2.2自身对照试验纳入7篇自身对照试验，异质性检验示：P<0.01，F=97%，提示异质性。进行亚组分析，分为亚洲组和欧洲组，采用随机效应模型检验，组间异质性检验示：P<0.01，I²=98.8%。亚洲组异质性检验示：P=0.09，I²=54%；MD Iv（95%CI）=-8.16（-10.61，-5.72）；总效应检验示：Z=6.55（P<0.01），差异有统计学意义，表明亚洲组治疗后QMG评分有显著降低。欧洲组异质性检驗示：P=0.81，I²=0%；MDIV（95%C1）=-20.49（-21.40，-19.57）；总效应检验示：Z=43.80（P<0.01），差异有统计学意义，表明欧洲组治疗后QMG评分有显著降低。结果见图2。

2.3不良事件

小剂量他克莫司不良反应主要为血糖升高，肝酶升高，血脂升高等。对采用的3篇随机对照试验不良反应进行Meta分析，结果示：I²=0%，P=0.65，采用固定效应模型，OR（95%CI）=29（0.59，2.81），合并效应Z=0.64（P=0.52），提示差异无统计学差异。结果见图3。

3.讨论

重症肌无力主要是AChR-Ab介导的神经肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病。他克莫司的作用机制与环孢素相同，通过阻断钙调磷酸酶信号影响T细胞功能。在多个试验中证实小剂量他克莫司对重症肌无力有效且安全。

本次系统评价，通过对随机对照试验的meta分析，结果显示他克莫司组与对照组比较，MGFA-QMG无统计学差异，说明其未能有效减轻重症肌无力患者的临床严重程度，其原因可能与研究中入组病例数、观察期限、基线病情等因素有一定的关系。通过对自身对照研究的Meta分析，结果显示患者在加用他克莫司后可显著减轻临床严重程度。同时在安全性方面，通过对3篇随机对照试验进行meta分析，结果示无统计学差异，说明他克莫司的安全性较好。

本系统评价结果表明加用小剂量他克莫司可以短期减轻重症肌无力的临床严重程度，安全可靠。但由于发表的随机双盲对照试验的文献很少，单中心自身对照试验包含病例数也少，无法进行发表偏倚分析及对自身对照的异质性进行Meta回归分析，存在一些不足之处，因此所得结论仅供临床医生参考。今后仍需要更多高质量的随机对照试验及基于高质量随机对照试验的Meta分析为临床决策提供更有力的证据。