氨基末端脑钠肽前体与冠脉介入术后对比剂肾病的相关性

吴雪锋 杨希立 李健民 许兆延 胡晖

广东省佛山市第一人民医院/中山大学附属佛山医院（广东佛山528000）

对比剂肾病（contrast induced nephropathy，CIN）是指使用对比剂48 h 内发生的急性肾功能减退，定义为血清肌酐上升大于25%，或者绝对值升高0.5 mg/dL。随着心脏介入治疗的不断发展，CIN 已成为导致肾功能减退的第三大原因［1］。资料显示，CIN 明显增加患者的病死率及透析风险，并与再发心肌梗死及靶血管重建率等心血管事件相关［2-3］。因此，所有接受对比剂诊断或治疗的患者都应该评估CIN的发生风险。Mehran 评分是目前临床上常用的CIN 风险评估系统，包括年龄、低血压、心力衰竭、主动脉内球囊反搏、血清肌酐、糖尿病、贫血以及对比剂用量等8项指标［4］。然而，该评分系统中的部分变量手术前无法获得，影响了发生CIN的高危患者的早期识别，导致术前不能及时采取有效的预防措施。HORIZONS-AMI 亚组研究首次证实BNP 是急性心肌梗塞接受急诊冠脉介入治疗的患者术后发生CIN的独立预测因子［5］，与BNP 相比，氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）在临床上应用更为广泛，并且随着床旁检测的普及，术前检测NT-proBNP 更加便捷，本研究拟评价NT-proBNP 对CIN的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象入选2017年6月至2018年9月在广东省佛山市第一人民医院心内科行冠状动脉介入治疗的患者共662例。排除标准：急性心肌梗死；血流动力学不稳定；需要血液透析或者腹膜透析；7 d 内接受过对比剂诊断或者治疗的患者；严重肝功能不全；长期服用激素或者非甾体类药物。

1.2 方法所有患者入院时抽取静脉血，采用德国Roche 电化学发光免疫试验盒测定NT-proBNP，并在入院当天以及术后第1 天、术后第2 天连续测定血清肌酐。在入院第2 天空腹状态下采血测定血常规、血脂、血糖、尿素氮等生化指标。所有患者经过心脏彩超检查评估左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。根据简化的MDRD 公式估算肾小球滤过率（eGFR）。采用计算机软件计算患者的Mehran 评分。冠脉介入治疗由有经验的心脏介入医师按照当前的指南进行操作。所有患者均使用非离子型低渗碘造影剂碘普罗胺注射液。住院期间的药物使用如抗血小板药、他汀、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、利尿剂等由经治医师根据患者病情及当前指南决定。

1.3 相关定义本研究的终点事件为CIN的发生，CIN 定义为接受对比剂后48 h 内血清肌酐升高超过25%或者增加44.2 μmol/L，并且无其他原因可解释。Mehran 评分系统包括低血压（5 分）、使用主动脉内球囊反搏（5 分）、心力衰竭（5 分）、年龄＞75岁（4 分）、贫血（3 分）、糖尿病（3 分）、对比剂使用量［每100 mL 计1 分）、eGFR（＜20 mL/（min·1.73 m2）计6 分，20～40 mL/（min·1.73 m2）计4 分，40～60 mL/（min·1.73 m2）计2 分］。根据积分分为4个风险等级：低危（≤5 分）、中危（6～10 分）、高危（11～16 分）、极高危（＞16 分）。

1.4 统计学方法采用Epidata 3.0 软件进行数据的录入与核实，使用SPSS 24.0软件进行分析。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（）表示，采用两独立样本t检验。通过ROC 曲线判断NT-proBNP 预测CIN的界值。应用非条件Logistic 回归模型估算OR值及其95%CI。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NT-proBNP与CIN研究对象的一般资料见表1。本研究共纳入662例患者，其中49例（7.4%）患者发生CIN。与未发生CIN的患者相比，CIN 患者年龄更大，入院时的收缩压和舒张压更高，更多患者合并高血压和糖尿病，并且术中对比剂的用量也更多（P＜0.05），而eGFR和LVEF 在CIN 患者中则明显低于非CIN 患者（P＜0.05）。CIN 患者NT-proBNP和Mehran 评分显著高于非CIN 患者（P＜0.05）。将研究对象按NT-proBNP 值四分位间距分为4 组，CIN的发生率随着NT-proBNP 水平的升高而明显升高（P＜0.05），见表2。

表1 研究对象的一般资料Tab.1 Baseline characteristics and laboratory findings ±s

表1 研究对象的一般资料Tab.1 Baseline characteristics and laboratory findings ±s

变量年龄（岁）性别（男/女）BMI（kg/m2）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）高血压［例（%）］糖尿病［例（%）］高脂血症［例（%）］吸烟［例（%）］贫血［例（%）］）血红蛋白（g/L）红细胞比容（%）肌酐（μmol/L）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］LVEF（%）NT′proBNP（ng/L）Log（NT′proBNP）ACEI/ARB［例（%）］他汀［例（%）］利尿剂［例（%）］对比剂用量（mL）Mehran评分CIN组（n=49）73.43±4.82 35/14 23.60±3.40 137.43±18.31 70.86±14.10 27（55.1）25（51.0）23（46.9）16（32.7）10（20.4）124.08±16.27 0.42±0.10 86.26±15.15 72.80±15.70 52.11±7.58 1 539.54±1 531.26 2.95±0.55 39（79.6）47（95.9）21（42.9）222.04±46.95 8.12±1.38非CIN组（n=613）70.47±6.17 427/186 23.32±3.50 131.32±19.52 66.23±14.32 229（37.4）177（28.9）263（42.9）201（32.8）113（18.4）126.61±18.18 0.44±0.06 83.07±15.51 78.94±19.52 57.68±7.03 432.22±744.36 2.15±0.70 511（83.4）581（94.8）181（29.5）205.09±58.06 6.44±1.07 P值＜0.001 0.795 0.594 0.034 0.030 0.014 0.001 0.583 0.984 0.732 0.345 0.118 0.166 0.032＜0.001＜0.001＜0.001 0.498 0.728 0.051 0.020＜0.001

表2 不同NT-proBNP 组的CIN 发生率比较Tab.2 CIN incidence according to NT-proBNP Quatiles

2.2 NT-proBNP预测CIN的ROC曲线NT-proBNP判断CIN的ROC 曲线下面积为0.812，界值为776.45 ng/L，敏感性为77.6%，特异性为80.4%（95%CI：0.752～0.872，P＜0.001）。Mehran 评分预测CIN的ROC 曲线下面积0.829，两组曲线下面积比较，差异无统计学意义（Z=0.369，P＞0.05）。见图1。

2.3 多因素Logistic回归分析以是否发生CIN为因变量，将单因素分析结果中差异有统计学意义的变量糖尿病、NT-proBNP、对比剂用量、年龄、高血压、LVEF、收缩压、舒张压、eGFR 纳入多因素分析模型中，发现糖尿病、NT-proBNP、对比剂用量、年龄是CIN的危险因素。见表3。

表3 多因素分析Tab.3 Multivariable logistic regression analysis

图1 NT-proBNP 与Mehran 预测CIN的ROC 曲线比较Fig.1 Comparison of receiver operating curve analysis for NT-proBNP and Mehran scores in the prediction of CIN

3 讨论

本研究结果显示NT-proBNP 是择期冠脉介入治疗术后发生CIN的独立预测因素，并且预测CIN的价值与经典的Mehran 评分相当。

Mehran 评分是2004年提出CIN 风险评估系统，研究显示Mehran 评分无论在择期冠脉介入治疗还是急性心梗行急诊介入治疗的患者中均可以有效的预测术后CIN的发生［6］。本研究中，发生CIN的患者Mehran 评分显著高于未发生CIN的患者，Mehran 评分预测CIN的ROC 曲线下面积为0.829。本研究人群的平均Mehran 评分为（6.57±1.17），总体的CIN 发生率为7.4%。根据Mehran 研究，评分在6～10 分属于中危组，预测的CIN 发生率为14%，与本研究的结果差异较大，考虑与东西方人群的差异有关。国内一项研究报道了3 670例患者，平均Mehran 评分为4.9 分，总体的CIN 发生率为3.2%，显著低于Mehran 研究［7］。另一项研究报道了一组临床资料与本文较为一致的患者的CIN 终点事件，结果显示CIN 发生率为6.3%，与本研究类似［8］。

氨基末端B 型脑钠肽前体（NT-proBNP）是反应心室壁张力的敏感指标，指南推荐应用于心力衰竭的诊断和管理中［9］。研究亦显示NT-proBNP是稳定型冠心病发生心力衰竭的独立危险因素［10］，并且可以预测药物洗脱支架植入术后2年的死亡率［11］。因此在很多中心，NT-proBNP 已成为冠脉介入术前的常规检查。在慢性肾病合并左室功能下降的研究显示，NT-proBNP ＞537 ng/L 是CIN 以及不良临床预后的危险因素［12］。在另一项纳入年龄＞75岁的患者的研究显示NT-proBNP 仍然是冠脉介入术后CIN的独立预测因素，其最佳的切点值为1 133 ng/L［13］。

综上所述，术前NT-proBNP 在预测CIN 方面是个非常有价值的指标。本研究结果显示CIN 组的平均NT-proBNP 值显著高于非CIN 组（P＜0.001），并且随着NT-proBNP的升高，CIN的发生率显著升高（P＜0.001）。受试者曲线显示NT-proBNP 界值为776.45 ng/L 时，预测CIN的敏感度为77.6%，特异度为80.4%，与之前的研究类似。而本研究报道的NT-proBNP的切点值与上述研究的差异可能与入组的研究对象不同有关。本研究的结果同时显示NT-proBNP 预测CIN的能力与Mehran 评分类似，考虑到NT-proBNP 在临床上广泛开展并且易于检测的特性，术前NT-proBNP 可能是个更好的CIN 危险分层的指标，可以指导临床医生对CIN的高危人群进行早期干预，降低CIN 发生风险。

目前NT-proBNP 预测CIN的机制仍不清楚，NT-proBNP 与糖尿病、贫血等CIN的危险因素有关，然而，研究显示在校正了上述危险因素后，NTproBNP仍显示出独立的预测CIN的价值［13］。另外，NT-proBNP 经肾脏排泄，与肾功能关系密切［14］，在本研究的多因素分析中，校正了eGFR 后，术前NTproBNP 仍然是冠脉介入术后发生CIN的独立危险因素。这提示NT-proBNP 在CIN的发生中可能具有额外的病理生理作用。NT-proBNP 反应了心室壁张力以及容量负荷状态，并且与肾素血管紧张素系统、交感神经系统密切相关［15-17］，在冠心病患者中，升高的NT-proBNP 反应了循环的稳定性以及神经体液内分泌激素的兴奋水平，而上述因素在CIN的发生发展中均起了重要的作用。

本研究尚有几个不足之处。首先，本研究排除了急性心肌梗死及严重肾功能不全的患者，研究对象平均Mahren评分属于CIN的中低危人群，尽管有研究证实了NT-proBNP 在急性心梗、老年人、肾功能不全等特定人群中预测CIN的价值［5，12-13］，但在这些人群中NT-proBNP 与Mehran 评分的关系仍需要进一步研究。其次，冠脉介入术后血清肌酐的测定时间是按自然日制定的，可能错过了血清肌酐的峰值变化，导致低估了CIN 发生率。再次，本研究为单中心观察性研究，结论需要更多的研究进一步证实。