两性霉素B治愈经锑剂治疗后复发的内脏利什曼病1例

陈 冲， 李 豪， 黄裕林， 郑义彬， 王爱国， 王运才

内脏利什曼病主要通过雌性白蛉叮咬传播利什曼原虫引起，临床表现为发热、贫血、脾肿大，随着病情进展可出现脾脏进行性肿大、外周血三系下降、肝酶升高、球蛋白升高、体重下降等症状[1]。本病若未经治疗，病死率可超过90%[2]。我科收治1例内脏利什曼病患者，初次经葡萄糖酸锑钠治疗好转，2个月后复发，最终经两性霉素B脱氧胆酸盐治愈，现报告如下。

1 临床资料

患者男，46岁，重庆开州区人，但长年在新疆、山西务工。因“反复发热3个月余”于2018年4月3日第1次入院。患者于2018年1月初开始无明显诱因下出现反复发热，无规律，体温达38.5～40.0 ℃，伴畏寒、乏力、多汗、饮食减退、体重下降，自行服退热药后体温可降至正常，无寒战、皮疹，无咳嗽、咯痰，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛，无头痛等症状。2018年1月30日于重庆某三甲医院治疗，查血常规：白细胞计数 3.25×109/L、中性粒细胞 2.73×109/L、血红蛋白125 g/L、血小板 71×109/L、嗜酸粒细胞30×106/ L；生化指标提示转氨酶轻度升高、白蛋白下降、球蛋白升高；多次血培养阴性；抗Q热立克次体抗体IgM（+）；腹部彩超：脾肿大。胸部CT未见异常；骨髓涂片镜检：粒系核左移，偶见组织细胞、吞噬现象，外周血可见异形淋巴细胞。骨髓活检：增生性骨髓组织象。流式细胞分析：淋巴细胞占全部有核细胞9.66%；B淋巴细胞占全部有核细胞1.31%，主要为成熟B淋巴细胞，未见明显单克隆；浆细胞未见明显单克隆；T淋巴细胞约占全部有核细胞6.83%，未见明显异常。给予口服米诺环素0.1 g，1次/12 h，治疗1周后出院。出院后仍反复发热，间歇服中药治疗，2018年4月3日到我院治疗。患者精神欠佳、乏力明显、饮食下降，大小便正常，体重下降。无高血压、糖尿病病史；否认有食物、药物过敏史；否认输血史。

查体：体温38.2 ℃，脉搏102次/min，呼吸19次/min，血压118/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清，查体合作，营养中等；全身皮肤及巩膜无黄染，未见皮疹、出血点、淤斑；全身浅表淋巴结未扪及。心肺查体未见异常。腹部平软、无压痛；肝脏未扪及，脾脏肋下6 cm，质地软，无压痛，移动性浊音阴性；双下肢不肿。血常规：白细胞计数1.4×109/L、血红蛋白109 g/ L、血小板101×109/L；生化：丙氨酸转氨酶 48 U/ L、天冬氨酸转氨酶52 U/L、白蛋白30 g/ L、球蛋白41 g/L；真菌G、GM试验阴性；红细胞沉降率52 mm/h。骨髓涂片镜检：利-杜氏小体，见图1。诊断“内脏利什曼病”，静脉注射葡萄糖酸锑钠1.9 g，1次/d，6 d，患者未再发热，脾脏缩小。2018年4月17日骨髓涂片未再查见利-杜氏小体，随后出院。

图1 骨髓涂片查见利什曼原虫无鞭毛体（吉姆萨染色）Figure 1 Leishmania amastigote seen on bone marrow smear（Giemsa stain）

出院2个月后患者再次出现反复发热、乏力、多汗、饮食减退，2018年7月9日第2次到我科治疗，查血常规、生化无明显异常；脾脏彩超：脾长约174 mm，厚54 mm。骨髓涂片镜检：见较多利-杜氏小体。诊断“内脏利什曼病复发”，选用国产普通两性霉素B（华北制药股份有限公司）治疗，首日1 mg，逐渐加量至35 mg/d，共用23 d，总剂量达706 mg。患者体温逐渐降至正常，乏力多汗症状减轻，脾脏缩小。在治疗期间监测血常规、肾功能、尿常规、心电图变化，曾出现白细胞、血小板下降，但未调整两性霉素B剂量，口服“利可君、鲨肝醇、维生素B4”治疗后，白细胞、血小板逐渐上升至正常；肾功能、尿常规、心电图未发生异常变化。2018年8月4日复查脾脏彩超：脾长约124 mm，厚50 mm。骨髓涂片镜检：增生活跃骨髓象，未见利-杜氏小体，遂出院。出院后未再发热，乏力、纳差症状消失。2018年10月10日随访血常规、生化未见异常；脾脏大小正常，骨髓涂片未见利-杜氏小体。

2 讨论

内脏利什曼病主要由杜氏利什曼原虫和婴儿利什曼原虫感染引起，全球患病率约为1 200万例，而每年新增20万～40万例，超过90%的病例主要分布于印度、孟加拉国、苏丹、南苏丹、巴西和埃塞俄比亚这6 个国家[3]。我国2015年新发内脏利什曼病507例，为近10年较高水平，但发病率仍极低[4]，且主要分布于新疆、甘肃、四川、陕西、山西、内蒙古自治区等地。非流行区病例主要是去流行区务工的成年人，且以男性体力工作者为主[2]。

利什曼原虫感染机体后，在相应组织的巨噬细胞内大量增生并破坏巨噬细胞，从而引起相应病变。临床主要表现为发热，体温可达39 ℃以上，多为反复不规则发热，伴有纳差、腹胀、消瘦。主要体征为贫血和脾肿大。通过骨髓、淋巴结、脾脏穿刺液查见虫体可确诊[1]。

最新国内专家共识推荐内脏利什曼病的治疗方案有：①锑剂。葡萄糖酸锑钠和葡甲胺锑酸盐。锑剂初治推荐“6 d方案”，葡萄糖酸锑总量120～150 mg锑/kg（成人）。将总量平均分为6次，每日肌内或静脉注射1次，一个疗程共6 d。对于经一个疗程未治愈或复发的患者，补救治疗首选两性霉素B。②两性霉素B及其脂质体制剂。治疗内脏利什曼病疗效显著、复发率低，且复发后使用两性霉素B治疗仍然有效[2]。两性霉素B脂质体（L-AmB）推荐方案：WHO方案为L-AmB 3～5 mg·kg-1·d-1，静脉注射，疗程共3～5 d（累计剂量最高15 mg/kg）；北美方案为L-AmB 3 mg/ kg，静脉注射，第1～5、14、21天，共给药7次（累积剂量21 mg/kg）。两性霉素B脱氧胆酸盐推荐方案：从首日1 mg开始，逐渐增加至0.5 mg·kg-1·d-1，从0.5 mg·kg-1·d-1开始，共用药20 d。为减轻不良反应，每次静脉滴注时间应持续至少6 h。鉴于两性霉素B脱氧胆酸盐不良反应较多，而L-AmB较两性霉素B脱氧胆酸盐不良反应小，且其药动学以及生物利用度均优于两性霉素B脱氧胆酸盐，L-AmB已成为许多地区治疗内脏利什曼病的一线药物以及治疗耐锑剂内脏利什曼病的首选药 物[5]。

本例患者确诊内脏利什曼病时，经五价锑治疗后好转出院，之后复发，经两性霉素B脱氧胆酸盐治疗。国外有研究显示，L-AmB的疗效与两性霉素B脱氧胆酸盐相似[6]，且国内也有使用两性霉素B脱氧胆酸盐成功治愈内脏利什曼病的报道[7]。本例患者经两性霉素B脱氧胆酸盐治愈，且治疗过程中密切监测血常规、肝肾功能、心电图，未出现明显不良反应。因此，对五价锑治疗后复发的内脏利什曼病患者，结合机体情况，可以首选两性霉素B脱氧胆酸盐来进行治疗。