支气管扩张合并非结核分枝杆菌感染临床分析

郑 艳， 周 华， 周建英

非结核分枝杆菌（n o n t u b e r c u l o u s mycobacteria，NTM）是除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌。根据NTM的生长速度，伯杰系统细菌学手册将其分为快速生长型和缓慢生长型，快速生长型包括脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌等，缓慢生长型包括鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌等。近年来，越来越多的证据表明，NTM肺部疾病的发病率和相关住院病例呈上升趋势，特别是肺结核或支气管扩张（支扩）后残留病变患者的分枝杆菌呼吸道定植或感染[1]。在我国，支扩属于常见病，支扩患者感染NTM的危险性是非支扩患者的3.88倍[2]。我国文献报道，支扩患者中NTM分离率为11.2%[3]，可见支扩成了NTM感染的温床。近年来国内外部分学者研究发现NTM感染中容易出现支扩[4]。宋敏等[5]追踪8例确诊NTM肺病的患者，通过先后多次多层螺旋CT（MSCT）扫描发现，随着NTM肺病的加重，支扩的程度也随之加重，且可能属于不可逆的改变。所以支扩合并NTM感染，常互为因果。本研究对浙江大学医学院附属第一医院近2年支扩合并NTM感染的病例进行回顾性分析，探讨其临床特点及胸部CT表现，为支扩合并NTM感染的尽早诊断及合理治疗提供更好的临床依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2016年6月-2018年6月本院确诊的支扩合并NTM感染患者，排除未做菌种鉴定者。患者主要行痰涂片抗酸染色，痰分枝杆菌培养、痰NTM-DNA、血结核感染T细胞检测（T-SPOT.TB）、胸部CT、白细胞计数、红细胞沉降率等检查。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准 支扩是指支气管管腔发生难以恢复的扩张，其呈慢性病程，迁延不愈，表现为慢性咳嗽、咯痰、咯血，可逐渐导致呼吸功能障碍，出现呼吸衰竭及慢性肺源性心脏病[6]。NTM感染肺病诊断标准如下：具有呼吸系统症状和/或全身症状，经胸部影像学检查发现肺有空洞性阴影、多灶性支扩及多发性小结节病变等，已排除其他疾病，在确保标本无外源性污染的前提下，符合以下条件之一者可作出NTM肺病诊断：①痰NTM培养2次均为同一病原菌；②支气管肺泡灌洗液（BALF）中NTM培养阳性1次，阳性度为++以上；③BALF中NTM培养阳性1次，抗酸杆菌涂片阳性度为++以上；④经支气管镜或其他途径的肺活组织检查，发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变（肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性），并且NTM培养阳性；⑤肺活组织检查发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变（肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性），并且痰标本和/或BALF中NTM培养阳性≥1次[2]。

1.2.2 分枝杆菌鉴定流程 采用Bactec 960和专用培养基进行分枝杆菌分离培养，常规生化鉴定法和采用MicroSeq 500 16S rDNA测序试剂盒进行DNA测序技术。DNA测序技术是指编码16S rRNA碱基序列进行测定。

1.2.3 NTM-DNA痰液检测 采用微阵列芯片技术，对痰进行核酸检测。

1.2.4 T-SPOT.TB检测 试剂盒由上海复星长征医学科学有限公司提供，实验操作程序按照说明书执行。T-SPOT.TB结果判断：如果阴性对照孔孔点数＜6，检查孔点数减去阴性对照孔点数≥6，即判断所查样本为阳性，反之为阴性。如果阴性对照孔点数≥6，检查孔点数为阴性对照孔两倍，即判断所查样本为阳性，反之为阴性。

1.2.5 影像检查方法 胸部CT扫描使用德国Siemens Sensation 16 CT扫描机，层间距为3 mm，标准肺窗（窗位-430～-530 HU，窗宽1 100～1 300 HU）和纵隔窗（窗位35～40 HU，窗宽300～350 HU），扫描参数：管电压120 kV、管电流140 mA、准直器宽度16×0.75 mm、FOV 380 mm×380 mm、螺距1.375、扫描架转速为0.5 s/周、床速18 mm/s。

1.2.6 统计学方法 使用SPSS 17.0 软件进行统计分析，计数资料以率表示，用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。使用连续性校正或Fisher精确检验的卡方检验评估分类数据之间的差异。

2 结果

2.1 一般资料

入选40例支扩合并NTM感染患者，其中男23例（57.5%），男女比例为1.35∶1；年龄28～85岁，平均63.3岁。40例患者中单纯性支扩12例，合并肺气肿12例，合并肺结核5例，合并肺真菌感染2例，合并肿瘤2例，合并再生障碍性贫血1例，合并肝功能不全6例。支扩合并NTM感染的主要症状有咳嗽咯痰（34/40）、咯血（7/40）、发热（5/40）、胸闷气促（10/40）、乏力纳差（1/40）。

2.2 缓慢生长型和快速生长型NTM感染组临床症状比较

根据《非结核分枝杆菌诊断与专家共识（2012年版）》Runyon分类法，40例支扩合并NTM感染患者中，27例为Ⅲ组分枝杆菌，均为鸟-胞内分枝杆菌复合群（MAC），占 67.5%（27/40）；11例为Ⅳ组分枝杆菌，均为龟-脓肿分枝杆菌复合群，占 27.5%（11/40）；2例为堪萨斯分枝杆菌，占5.0%（2/40）。将40例支扩合并NTM感染患者，按照NTM生长速度分为两组进行临床症状分析，发现快速生长型组发生咯血的比例显著高于缓慢生长型组，见表1。

表1 快速生长型和缓慢生长型临床症状Table 1 Clinical symptoms of nontuberculous mycobacterial （NTM） infection in bronchiectasis in terms of pathogen type

2.3 MAC与龟-脓肿分枝杆菌复合群在临床实验室检测方面的差异

入组40例患者，痰涂片找抗酸杆菌40例（检出阳性33例），血T-SPOT受检19例（检出阳性2例），痰NTM-DNA受检21例（检出阳性18例）。对2种复合群菌的实验室检测结果进行比较，见表 2。

表2 支扩合并鸟-胞内分枝杆菌复合群和龟-脓肿分枝杆菌复合群实验室检测Table 2 Microbiological test of Mycobacterium avium complex and Mycobacterium chelonae-abscessus complex

2.4 影像学表现

支扩合并NTM肺病的胸部CT表现复杂多样，与结核分枝杆菌复合群（Mycobacterium tuberculosiscomplex，MTB）影像非常相似，除了支扩外，同时还可伴有斑片渗出影，空洞、小结节、树芽征、胸腔积液等。常以1～2种征象为主，多种表现混合存在，见图1。本研究将40例支扩合并NTM肺病中MAC和龟-脓肿分枝杆菌复合群的胸部CT表现进行分析总结，见表 3。

3 讨论

图1 支扩合并NTM感染的影像学表现Figure 1 Pulmonary imaging features of nontuberculous mycobacterial infection in bronchiectasis

表3 支扩合并NTM肺病在2种复合群菌胸部CT表现分析Table 3 Chest CTfindings of nontuberculous mycobacteria （NTM） infection in bronchiectasis

在我国，支扩症并不少见。众所周知，支扩是由多种原因导致的支气管树病理性永久性的扩张，表现为反复急性加重的化脓性气道慢性炎症性疾病。虽然我国目前对于普通人群中支扩患病率缺乏流行病学资料。但是支扩合并NTM感染正日益受到重视。NTM感染在世界范围内是一个日益严重的问题，由于在我国NTM感染并未纳入传染病进行上报统计，所以对于NTM肺病的流行病学研究非常困难，但从现有的资料分析，NTM感染患病率和发病率在一些国家和地区呈增加趋势，甚至超过结核病的患病率[2]。我国关于NTM感染的流行病学特点显示，我国呈现南方多于北方、气候温和地区多于气候寒冷地区、沿海地区多于内陆地区的特点，如以东部沿海地区报道为例，山东为1.37%，江苏为3.37%，上海为5.9%，福建为10.2%，广东为19.3%[7-10]。

支扩是NTM肺病常见的易患因素[11]，陈华等[12]认为支扩患者由于气道不同程度的受损，导致屏障作用减弱或者缺失，同时，这部分患者的气道黏膜免疫受损，气道分泌物中分泌型免疫球蛋白A 减少，分泌液中吞噬细胞功能下降、溶菌酶分泌不足等，从而导致NTM的机会感染。但支扩合并NTM肺病的概率各国不一，欧洲的小样本资料显示[13]，支扩患者的NTM分离率10%，而徐金富等[3]研究显示，支扩患者的NTM分离率为11.2%，略高于欧洲。本文未行此方面的调查，但支扩合并NTM感染菌种分布显示，以缓慢生长型分枝杆菌为常见，其中最常见的为MAC，这与吴亦斐等[14]对杭州地区流行NTM感染的研究结果一致，其研究结果显示57.8%分离株为胞内分枝杆菌，其次为脓肿分枝杆菌感染（12.1%）。

在临床表现方面，本研究显示支扩合并NTM感染患者中，绝大多数患者有咳嗽、咯痰，依次为胸闷、气促、咯血、发热、乏力等。其中快速生长型组咯血症状较缓慢生长型组更为突出（P ＜0.005），而本项研究中的快速生长型组中均为龟-脓肿分枝杆菌复合群，可能因为龟-脓肿分枝杆菌复合群主要存在于有基础结构性疾病，以肺结核和支扩症为主[15]，这与本文的临床特点较为相似，本研究中的龟-脓肿分枝杆菌复合群，大部分有肺结核病史，其影像主要表现为双上肺空洞、毁损、局部囊状支扩，所以咯血比较常见，而缓慢生长型组中仅有2例为堪萨斯分枝杆菌，其余均为MAC，MAC肺部感染患者中的2例咯血均为继发曲霉感染。缓慢生长型中的MAC发热、胸闷、气促明显高于龟-脓肿分枝杆菌复合群，虽然最终结果并无统计学差异，主要考虑样本量不足可能，同时MAC肺病常继发于慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、再生障碍性贫血、免疫力低下等人群，故常以发热、胸闷、气促多见。由此推测，如果为MAC肺病，在抗NTM的同时，增加免疫调节、营养支持等综合治疗更有助于疾病的治疗。研究结果仍需大样本、更多研究进一步证实。

本文研究显示，支扩合并NTM 感染患者，MAC肺病均以侵犯双肺上叶、中叶、舌叶为主。有相关文献报道，MAC肺病的支扩，以右肺中叶和左舌段最为显著，而脓肿分枝杆菌肺病的支扩无肺叶段分布差异[16]，与本文结果相一致。另外，本研究中40例支扩合并NTM肺病中，MAC占67.5%，龟-脓肿分枝杆菌复合群占27.5%，且均为痰培养证实，这将对于以后本地区诊治提供一定的参考依据。众所周知，NTM与MTB同属于抗酸杆菌范畴，故在MAC和龟-脓肿分枝杆菌复合群痰抗酸染色检查方面，两组均显示出较高比例的阳性率。血T-SPOT试验在两组检查中，显示大部分为阴性结果，在鉴别MTB和NTM肺病中提供了重要的帮助，但仍然要结合临床症状及菌种培养进行综合考虑。本研究另一个重要实验室检测是NTM-DNA痰液检测，两组NTM肺病中，检出阳性率均在90%以上，这是一种操作简便、价格低廉、快速有效的NTM检测手段。从核酸扩增开始到出具检测结果仅仅需要6 h，其快速而准确的结果满足了临床确诊的需要。有研究对痰NTM-DNA检测结果显示，涂片阳性和涂片阴性标本的灵敏度分别为100%和47.9%，特异度为97.7%，阳性预测值为84.6%，阴性预测值为93.1%[17]。国内NTMDNA痰液检测相关报道较少，但对TB-DNA的研究报道较为常见，李春梅等[18]应用荧光定量聚合酶链反应检测BALF TB-DNA在肺结核中诊断灵敏度46.1%，特异度为98.39%，阳性预测值99.59%。如果联合NTM-DNA痰检和BALF TB-DNA检测手段，可能对于NTM肺病和MTB的鉴别更有帮助。但对于BALF或者痰液TB-DNA和NTM-DNA灵敏度和特异度的检测需更多的样本来观察。

对于支扩合并NTM肺病的影像表现较为多样化，与肺结核极为相似。陈露等[19]在NTM肺病的MSCT表现的结果中，认为NTM肺病最常见、最典型的表现是柱状支扩、双肺小结节及树芽征，与本研究结果一致。另外空洞也比较常见，25例中均有不同程度的空洞，空洞大部分属于薄壁、且胸膜下多见（见图1B），空洞周围卫星灶图1B并不常见，这与继发性肺结核有所不同。本研究3例胸腔积液中，分别合并乙型肝炎、慢性阻塞性肺疾病、乳腺癌。考虑胸腔积液的原因可能为基础疾病导致，与NTM感染可能无相关性。本研究所有的病例均未发现纵隔、肺门淋巴结肿大及钙化。这与常见的肺结核表现较多淋巴结钙化也是一个辅助的鉴别点。

综上所述，NTM和MTB感染无论是在临床症状还是肺部影像方面都极为相似，NTM感染的误诊误治十分常见。对NTM肺病准确诊断和后期治疗至关重要的是标本的培养、菌种鉴定及相应药敏结果。对于出现单纯性支扩、痰涂片抗酸染色阳性、T-SPOT阴性者，有条件应尽可能早期完善TB-DNA和NTM-DNA的检查，快速鉴别NTM或MTB；对于T-SPOT试验阴性、但临床肺病影像与肺结核极其相似、抗结核治疗无效的患者也需要及时进行NTM检查。