抗菌药物在人体组织体液中穿透性的研究概述

赵锦锦， 张 菁

随着细菌耐药性逐年增高，抗菌药物的合理应用变得愈发重要。临床上预测和评价抗菌药物的临床疗效常参考血药浓度与最低抑菌浓度（MIC）之间的关系，事实上抗菌药物只有穿透到目标感染部位才能发挥有效抗菌作用，故同时考虑药物的抗菌活性及其在感染部位能否达到有效的治疗浓度，才能更好地预测和评价抗菌药物的疗效[1]。为研究目标感染部位的抗菌药物浓度，近年来建立了基于组织的药物暴露量——疗效关系和药动学/药效学模型，穿透性研究得到的数据为预测临床疗效、优化给药方案提供了依据。本文通过概述临床常用抗菌药物在人体常见感染部位组织体液穿透性的研究，归纳总结了人体组织穿透性研究设计特点，并从治疗常见部位感染的抗菌药物中选取了近些年临床一些常用的代表性药物，对其穿透性结果进行分析。

1 组织穿透性

1.1 影响抗菌药物组织穿透性的因素

机体的生理病理状态和药物的理化性质是影响抗菌药物组织穿透性的两大因素。前者包括人的整体状态如年龄、性别、伴随疾病等，以及局部组织状态，如生理屏障、组织血流量、体液的酸碱度等。后者包括药物的分子大小、蛋白结合率、亲脂性、电离程度与组织亲和力等[2]。一般而言，分子量较小、脂溶性较高或蛋白结合率较低的药物组织体液穿透性较高，特定部位可能存在特殊的影响因素。

1.2 组织穿透性研究设计

1.2.1 研究类型和研究对象 组织穿透性研究一般采用前瞻性单次或多次给药的随机开放试验形式，根据研究目的与样本种类的不同，研究对象可选择感染患者、非感染患者和健康受试者。理论上感染患者的生理病理状态最接近抗菌药物目标使用人群，得到的研究部位组织穿透性数据更能指导临床实践，但患者因伴随疾病导致的病理状态差异和患者个体间差异性较大，导致结果分析难度增大。而非感染患者和健康受试者因局部组织无炎性反应，得到的组织穿透性数据不能较好反映感染患者临床实际情况，但因在健康受试者中展开的试验设计更加严谨、实施更加规范、方法操作限制性较小，近年来应用广泛。

1.2.2 样本选择和采样方式 根据研究目的可选择不同的样本种类和采样方式。通过活检或手术直接采集全组织，匀浆后检测药物浓度是最早应用也是最直接的方式。该方法存在以下问题：①全组织浓度是各处混合后的平均浓度，未考虑抗菌药物的目标作用部位；②全组织样本中药物为游离与结合形式的混合，但游离形式药物才是活性形式[3]；③采集样本的数量常有限制，只能几个时间点比较组织药物浓度与同期血药浓度，系统滞后效应使此种方法计算出的穿透率将随取样时间而变化。

微透析法具有活体连续取样、动态观察、定量分析、采样量小、组织损伤轻、可特异性测量细胞外液非结合药物浓度等特点，被视为研究药物组织分布最有前途的方法之一。但该技术的难点是如何准确可靠地校正获取的样本，主要是测定探针的回收率[4]。

1.2.3 药物浓度检测方法药物浓度检测方法随检测技术的更新而不断演变，从最初的生物法（琼脂扩散法），到光谱法、色谱法、免疫法，目前高效液相色谱法（HPLC）和液相色谱质谱联用法（LC-MS/MS）被广泛应用。

1.2.4 组织穿透性计算和结果分析 几乎所有的研究都报道了组织药物浓度与同期血药浓度的比较，但根据稳态时组织与血浆药物浓度数据计算出的药时曲线下面积（AUC）估计值之比来评价穿透率更为合理。由于临床与伦理的限制，实际受试者与样本采集量可能不够，通过群体药动学模型的建立和蒙特卡罗模拟的应用，可获得更多预测数据[5]。

由于缺乏对组织穿透性统一的定义，单剂与多剂给药、血浆中游离药物浓度与总药物浓度、时间点浓度数据与时间段浓度数据的差别均会导致穿透性结果的不同，给不同研究结果间比较带来了一定的困难。

2 肺组织体液穿透性

通常β内酰胺类、氨基糖苷类和糖肽类抗菌药物的肺上皮细胞衬液（ELF）与血浆药物浓度之比（CELF/C血浆）小于1，大环内酯类、酮内酯类、氟喹诺酮类和唑烷酮类的CELF/C血浆大于1。

厄他培南CELF/C血浆小于0.5，但该药蛋白结合率较高，若只考虑未结合形式，CELF/C血浆可能接近或大于1。最近一项研究表明P-糖蛋白介导的主动转运机制会影响莫西沙星进入肺部[6]，这可能是该药CELF/C血浆较高的原因之一。肺部感染常用抗菌药物的ELF穿透性数据总结见表1[7-32]。

表1 各类抗菌药物ELF穿透性数据

表1（续）

3 前列腺组织体液穿透性

通常β内酰胺类抗菌药物在前列腺组织体液中穿透性较差，而氟喹诺酮类、大环内酯类、妥布霉素、奈替米星、四环素类、磺胺类和呋喃类等穿透性良好[33]。

由于前列腺组织中的药物浓度是间质液、胞内液、前列腺液和血液中的混合，故通常高于前列腺液药物浓度[34]。表2列举了常用氟喹诺酮类抗菌药物前列腺组织体液穿透性数据[34-36]，通过标准化药物剂量计算，单剂（400 mg）给药后前列腺液与血浆药物浓度之比从低到高排列，而前列腺组织与血浆药物浓度之比似无相似规律。

4 中枢神经系统组织体液穿透性

中枢神经系统（CNS）感染时血脑屏障通透性升高[37]。通常氯霉素、磺胺类、常用抗结核药物易渗入脑脊液（CSF），而β内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类在脑膜炎时可能达到有效浓度[38]。

亚胺培南用于治疗CNS感染可能引起癫痫发作[39]，而美罗培南在高剂量下安全性良好，临床上更推荐使用，尤其是重症患者[40]。无论是否存在脑膜炎，氟喹诺酮类、利福平在CSF中的药物浓度均高于敏感细菌的MIC。万古霉素间歇静脉输注时CSF中渗透有限[41]，连续输注可以在血液中达到稳定的杀菌水平，且穿透率增加。常用抗菌药物的CSF穿透性数据总结见表3[42-63]。

5 皮肤软组织穿透性

亲脂性抗菌药物在皮肤软组织中的浓度可高于血药浓度，而亲水性抗菌药物在皮肤软组织中的浓度常低于血药浓度，且PK可能受严重脓毒症、感染性休克和糖尿病等病理状态的影响。常用抗菌药物皮肤水疱液[64-70]与微透析法皮下组织穿透数据[71-82]分别见表4与表5。

表2 常用氟喹诺酮类抗菌药物前列腺组织体液穿透性数据

表3 各类抗菌药物脑脊液穿透性数据

表3（续）

表4 常用抗菌药物皮肤水疱液穿透性数据

表5 常用抗菌药物微透析法皮下组织穿透性数据

表5（续）

6 骨组织穿透性

因区分皮质骨与松质骨、无机与有机成分穿透性的差异需要技术支持，缺乏骨髓炎患者中骨组织穿透性数据，采样与处理方法不同造成的不同研究之间结果存在显著差异等因素，骨组织穿透性研究尚存很多困难。现有数据示喹诺酮类、大环内酯类和利奈唑胺的平均骨组织与血浆药物浓度之比约为0.3～1.2 mg/L，β内酰胺类约为0.1～0.3 mg/L[83]。大部分抗菌药物在松质骨中的穿透性高于皮质骨。

总之，临床研究得到的组织体液穿透性数据可与临床实际感染部位、病情严重程度、血药浓度和病原体特性及MIC值等相结合，优化给药方案。同时应借助血药浓度监测、群体药动学模型等工具，帮助临床医师更好地了解药物在体内尤其是感染部位作用过程，以期达到最佳临床疗效，降低细菌耐药突变的产生。

目前，组织穿透性研究中还存在一些问题，如某些感染部位抗菌药物目标作用部位不明、受试者病理生理状态对结果的影响、采样时间点与数量的限制、样本采集处理制备和药物分析方法的标准化、组织穿透率定义的规范、结果外推与应用等。随着抗菌药物在靶组织作用机制研究的深入和方法学的进步，结合建模等定量药理学工具，抗菌药物组织穿透性研究将有更大突破。