不同血液净化方式治疗毒蕈中毒的临床观察

丁文飞 吴蔚桦 文莉 李丽 高利超 秦建华 曹灵 欧三桃

西南医科大学附属医院肾病内科（四川泸州646000）

毒蕈中毒（poisonous mushroom poisoning，PMP）是农村中常见的危急重症，误食毒蕈后常可引起肝、肾、心、血液系统等器官损伤［1-2］。然而毒蕈种类及含毒素类型多且复杂，部分毒素毒性较强，且各毒素毒理学机制各异，目前临床上针对PMP 的毒素尚无特效的解毒剂［3-4］。常有部分患者发生PMP 后不能及时发现或就诊，尽管及时就诊予以积极抢救治疗，但常规抢救治疗措施也难以快速、有效清除血液中的毒蕈毒素，阻止毒素对各器官的损伤。血液净化是目前治疗PMP 唯一有效的方法，但血液净化方式有多种，每种血液净化方式都存在各自特有的优势与劣势，本研究通过比较血液透析（hemodialysis，HD）、血液灌流（hemoperfusion，HP）、血浆置换（plasma exchange，PE）以及HP+HD、PE+HD 及PE+HP 联合方法治疗PMP 患者，观察不同血液净化方式治疗PMP 的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性选取2013年3月至2018年3月因PMP 就诊于西南医科大学附属医院伴有中毒性肝炎或肾损伤、心肌炎、凝血功能异常的患者184 例，所有患者既往均否认肝、肾功能不全基础疾病，发病前均有食用自采野生鲜蘑菇病史，具体毒蕈种类不详。食用量为200 ～500 g 之间，食用后6 ～24 h 发病，就诊时间：8 ～48 h。所有患者根据不同血液净化治疗方式分为HD 组（n=18）、HP组（n = 25）、PE 组（n = 53）、HP + HD 组（n = 22）、PE+HD 组（n=27）、PE+HP 组（n=39）；其中HD组、HP + HD 组及PE + HD 组存在肾脏损伤，HP组、PE 组及PE+HP 组无肾脏损伤；各组之间性别比例、年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法所有患者均予以洗胃、导泄、保肝、护肾、补液等内科综合治疗，HD 治疗每日或隔日进行，PE 每次置换血浆1 000～2 000 mL，HP + HD组及PE + HD 组先行HP 或PE 治疗后再行HD 治疗，PE + HP 组先行PE 治疗后立即行HP 治疗；观察以上不同血液净化方式治疗7 d 后HD 组、HP +HD 组及PE+HD 组肾功能变化，包括肌酐（Crea）、尿素（Urea）；PE 组、HP 组及PE + HP 组肝功能包括门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）、结合胆红素（DBIL），凝血功能包括血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT），心肌酶包括肌酸磷化脢-同功脢（CK-MB）、肌红蛋白的指标变化情况，系统评价HD、HP、PE、HP + HD、PE + HD、PE + HP 治疗方式在PMP 中的疗效。

1.3 统计学方法采用SPSS 24.0 软件包进行统计学分析，所有数据均采用均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用独立样本t 检验，率的比较采用检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PMP患者住院时间及预后见表1。PE+HP组相比于其余5 组的治疗效果最好，PE + HP 组平均住院时间明显短于HP 组与PE 组（P ＜0.05）。病死率最低，差异有统计学意义（P ＜0.05）。

2.2 PMP 患者肝功能、凝血功能、心肌酶等指标变化 PE + HP 组、HP 组及PE 组治疗7 d 后，血ALT、AST、TBIL、DBIL、PT、APTT、CK-MB 及肌红蛋白水平均较前明显下降（P ＜0.05）；其中在改善ALT、AST、TBIL、DBIL、CK-MB、肌红蛋白等方面，PE + HP 组治疗效果明显优于PE 组及HP 组（P ＜0.05），而HP 组与PE 组之间除了血AST 及肌红蛋白外差异均无统计学意义（P ＞0.05）；在改善PT、APTT 方面，PE + HP 组及PE 组较HP 组效果明显（P ＜0.05），而PE+HP 组与PE 组之间差异无统计学意义（P ＞0.05），见表2。

表1 各组住院天数及预后比较Tab.1 Comparison on gender，age，hospital stay and prognosis in different groups ±s

表1 各组住院天数及预后比较Tab.1 Comparison on gender，age，hospital stay and prognosis in different groups ±s

注：adP＜0.05 vs.HD 组；bP＜0.05 vs.HP 组；cP＜0.05 vs.PE 组

分组HD 组HP 组PE 组HP+HD 组PE+HD 组PE+HP 组例数18 25 53 22 27 39性别（男/女，例）11/7 15/10 30/23 13/9 16/11 19/20年龄（岁）42.11±17.08 40.84±20.04 44.87±16.66 40.91±18.76 46.01±16.63 38.21±21.19住院天数（d）16.50±6.58 14.76±5.58 13.51±5.21 13.14±4.91a 12.31±4.45a 11.26±4.97bc死亡例数［例（%）］11（61.11）7（28.00）12（22.64）9（40.91）8（29.60）d 6（15.38）

表2 各组治疗前后肝功能、凝血功能及心肌酶比较Tab.2 Comparison on liver function，coagulation function and myocardial enzymes in different groups before and after treatment ±s

表2 各组治疗前后肝功能、凝血功能及心肌酶比较Tab.2 Comparison on liver function，coagulation function and myocardial enzymes in different groups before and after treatment ±s

注：aP＜0.05，治疗前后比较；bP＜0.05，与PE+HP 组治疗后比较；cP＜0.05，与HP 组治疗后比较

ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）DBIL（μmol/L）PT（s）APTT（s）CK-MB（μg/L）肌红蛋白（μg/L）PE+HP组治疗前1 767.04±1 249.53 1 520.95±1 087.27 46.83±25.27 32.07±22.06 24.13±9.88 56.32±24.32 6.50±8.19 272.11±309.9治疗后187.36±113.15a 35.68±14.47a 13.44±4.57a 7.38±3.54a 12.85±2.05a 34.62±3.86a 0.27±0.31a 46.39±35.08a HP组治疗前1 353.01±871.12 1 053.06±569.26 40.01±18.58 25.23±10.93 21.39±8.51 48.57±12.54 4.89±4.41 220.60±192.32治疗后344.66±162.24ab 121.40±141.17ab 21.34±11.39ab 11.54±4.85ab 14.66±2.55ab 39.20±6.28ab 1.05±1.24ab 93.23±51.08ab PE组治疗前1 651.74±1 128.69 1 449.57±931.86 44.11±17.49 28.50±15.22 20.43±7.2 53.49±15.5 5.89±7.56 186.65±210.81治疗后295.93±196.98ab 73.22±68.74abc 17.31±6.78ab 9.87±4.81ab 13.24±2.26ac 33.89±5.17ac 0.77±1.31ab 67.01±42.25abc

2.3 PMP 患者肾功能指标变化HD 组、HP+HD组及PE+HD组治疗7 d后，血Crea、Urea水平均较前明显下降（P ＜0.05），其中HP+HD组及PE+HD组血Crea、Urea下降幅度明显高于HD组（P ＜0.05）。

表3 各组治疗前后血清Crea、Urea 水平比较Tab.3 Comparison on serum Crea and Urea levels before and after treatment in different groups ±s

表3 各组治疗前后血清Crea、Urea 水平比较Tab.3 Comparison on serum Crea and Urea levels before and after treatment in different groups ±s

注：aP＜0.05，治疗前后比较；bP＜0.05，与HD 组治疗后比较

Crea（μmol/L）Urea（μmol/L）HD 组治疗前467.6±338.64 20.31±9.87治疗后279.86±201.01a 13.05±6.49a HP+HD 组治疗前531.16±407.66 23.57±15.74治疗后184.78±127.38ab 9.86±6.61ab PE+HD 组治疗前492.58±345.28 22.07±11.02治疗后166.18±134.39ab 8.82±4.59ab

3 讨论

毒蕈毒素常为中、大分子量物质，毒性作用较强，其作用机制主要是毒物原型或中间代谢产物的直接毒性作用和过量蓄积［5-6］，故其治疗关键除了停止摄入毒性食物外，需要尽早清除体内所有有害的毒物原型及其中间有毒代谢产物，而所有的这些毒素或致病物质大部分游离于血浆或与血浆蛋白结合［7］。

PE 可直接替换含有毒素或致病物质的血浆，在短时间内非选择性地去除与血浆吸附的大分子毒性物质，并补充一定的免疫球蛋白、凝血因子以及其他有益的生物活性物质，阻断恶性循环，促进损伤器官功能恢复［8］。HP 是以吸附作用原理来完成对内、外源毒素的清除，其吸附谱广泛，对血液中高脂溶性、高蛋白结合率及较小分布容剂的毒物有较好的吸附清除作用［9］；目前PE 及HP 均被广泛报道应用于PMP 患者的治疗［10］，但二者联合运用治疗PMP 患者研究较少。REEVES 等［11］及SCHUTT 等［12］建议那些来势凶猛、毒物种类又不明的患者应及早进行PE 治疗，尤其是血浓度高、毒性大、与血浆蛋白结合率高的毒物中毒效果更好。KIESLICHOVA 等［13］及AHISHALI 等［14］均认为PE 改善PMP 患者器官损伤有明显优势，可明显降低病死率；但PE 治疗时间相对较短（1～2 h），只能间断清除血浆中的毒物原型及其代谢产物，对弥散分布在血管外的中、小分子毒性物质清除效果差，易引起反跳；HP 也有饱和倾向缺点，但无利用浓度梯度，可以在很低的血药浓度下进行；本研究发现PMP 患者行PE、HP 及PE 联合HP 治疗7 d后，肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL）、凝血功能（PT、APTT）、心肌酶（CK-MB、肌红蛋白）等均能得到明显改善，其中PE 联合HP 治疗虽不能明显降低PMP 患者病死率，但二者能优势互补，能更快、迅速有效清除体内结合与游离毒蕈毒素及其代谢产物，早期阻断毒蕈毒素对各器官的损害，促进各损害器官的恢复，降低平均住院时间，与谢莹等［15］及LU 等［16］等的研究结果一致；这可能与PMP 患者先行PE 治疗至血中毒素浓度快速降低后继续行HP 进一步巩固治疗有关。

目前我国PMP 分型主要根据毒素累及的脏器及临床表现分为：胃肠炎型、中毒性肝炎型、溶血型、神经精神型。很多临床观察发现PMP 患者能合并急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）［17-18］，且以毒蕈毒素对肾小管的直接毒素作用为主［19］，而HD 治疗能明显改善PMP 患者肾功能［20］。本临床观察中184 例PMP 患者有67 例并发AKI，仅予以常规HD 治疗后，血Crea、Urea 水平较前明显下降，但经过7 d HD 治疗，患者血Crea、Urea 水平仍较高，病死率很高（61.11%），出院后少部分患者甚至需要长期维持性透析治疗，这可能是因为大部分毒蕈毒素都是中、大分子的蛋白结合毒素［21］，而HD 对此清除能力有限，导致高浓度的毒蕈毒素长时间留置在血液中，这势必会导致肾功能进行性损伤甚至引起不可逆的慢性肾衰竭，住院时间及病死率大大增加。本研究在PMP 初期及时行PE或HP 治疗快速降低血液中、大分子毒蕈毒素及代谢产物后，再行HD 治疗清除小分子代谢产物并维持体内内环境稳定，发现在相同时间内血Crea、Urea 水平下降速度明显快于单纯的HD 治疗，住院时间更短，病死率也更低。因此，合并肾功能损伤的PMP 患者，笔者推荐PE 或HP 联合HD 治疗，至少在改善肾功能方面能取得事半功倍的效果。

目前血液净化是PMP 患者唯一可能有效的治疗方法，但血液净化方式多种多样，结合各种血液净化方式的优缺点，PE 联合HP 治疗能优势互补，合并肾损伤的PMP 患者若能进一步联合HD 治疗，能更快、迅速阻断毒蕈毒素对肝、肾、心等器官功能损害。本研究为单中心小样本回顾性研究，发现合并肾损伤的PMP 毒患者，肝功能、凝血功能等进行性加重，病死率高，故没有针对除了肾功能以外的指标作分析。笔者希望进一步设计多中心大样本容量以观察合并肝、肾功能损伤的多器官功能衰竭患者不同血液净化方式的治疗效果。