视神经炎的临床特征分析及早期视盘和黄斑的改变

付俊霞 马蕾 吴子旭

视神经炎(optic neuritis，ON)可为中枢神经系统脱髓鞘性疾病的早期孤立表现，也可由感染或全身系统性自身免疫性疾病引起[1]。依据最新颁布的中国ON诊断和治疗专家共识，ON可分为：(1)特发性ON，包括特发性脱髓鞘性ON或多发性硬化相关性ON(multiple sclerosis related optic neuritis，MS-ON)、视神经脊髓炎相关性ON及其他中枢神经系统脱髓鞘疾病相关ON；(2)感染或感染相关的ON；(3)自身免疫性ON；(4)其他无法分类的ON[2]。ON与中枢神经系统脱髓鞘疾病，如多发性硬化、视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)密切相关[3]。ON的发病率高，发病年龄轻，致盲率高，严重影响患者的生活质量，给社会、家庭造成极大的负担[4]。目前关于ON的临床研究仍缺乏大样本、多中心的数据分析[5]。本研究旨在对山西地区有详细临床实验室和影像学检查资料的ON患者进行回顾性研究，为ON的诊治和预防提供数据资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2017年1月至2018年3月在山西省眼科医院眼底病科确诊为ON患者的临床资料。ON的诊断参照美国ON研究小组(optic neuritis study group)2014年提出的标准[6]：(1)伴或不伴眼痛的急性视力下降；(2)神经纤维束损害相关的视野异常；(3)存在相对性传入性瞳孔功能障碍(relative afferent papillary defect，RAPD)和(或)视觉诱发电位(visual evoked potentials，VEP)异常；(4)无压迫性、缺血性、中毒性、遗传性、代谢性和浸润性视神经病的临床和实验室证据；(5)不具有导致急性视力下降的视网膜疾病和其他眼部、神经系统疾病的临床和实验室证据。排除观察期间同一患者第二次入院的3例及病例资料记录不全者5例，最终共67例85眼纳入研究。所有患者按年龄分为A组(≤18岁)、B组(>18～45岁)、C组(>45岁)三组，对比三组性别、抗体、出院最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、入院BCVA。

1.2 检测项目所有患者均行眼部检查：BCVA、眼压、裂隙灯、眼底照相、VEP、光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)、30°视野检查(矫正视力大于0.1者)、眼眶MRI(平扫+增强扫描)检测等，同时进行常规血液学检查：血沉、C反应蛋白、血常规、肝功能、肾功能、NMO抗体、髓鞘少突胶质糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗体。

所有小数视力转换成最小分辨角对数(logarithm of the minimum angle of resolution，logMAR)视力[7]，其中数指为2.3 logMAR，手动为2.6 logMAR，光感为2.9 logMAR，无光感为3.0 logMAR。

OCT观察指标：患者治疗前双眼视盘周围神经纤维层(peripaillary retinal nerve fiber layer，pRNFL)厚度及8个方位pRNFL厚度，即鼻上方(NU)、上方鼻侧(SN)、上方颞侧(ST)、颞上方(TU)、颞下方(TL)、下方颞侧(IT)、下方鼻侧(IN)、鼻下方(NL)；视盘参数：杯盘面积比、杯盘垂直比、杯盘水平比、盘沿面积、视盘面积、杯容积；黄斑区神经节细胞层(macular ganglion cell layer，mGCL)平均厚度、上方mGCL厚度、下方mGCL厚度及黄斑区神经节细胞复合体(macular ganglion cell complex，mGCC)的局部丢失体积(focal loss volume，FLV)、整体丢失体积(global loss volume，GLV)。

1.3 统计学分析应用SPSS 18.0统计软件进行数据分析。χ2检验比较不同年龄组性别、抗体、出院BCVA、入院BCVA及两种抗体阳性患者出院BCVA、入院BCVA情况。t检验对比患眼和健眼pRNFL厚度和8个方位pRNFL厚度、视盘参数、mGCL厚度及mGCC的FLV、GLV，以P<0.05为差异有统计学意义。将所有患者的性别、眼别、年龄、发病季节、高血压、糖尿病、对侧眼视神经萎缩、高度近视、病程、NMO抗体、MOG抗体、眼眶MRI、视盘水肿等校正后，采用多元线性回归分析它们与患眼平均pRNFL厚度、视盘参数之间的关系。对P<0.05者，用Spearman相关分析其与平均pRNFL厚度的相关关系。

2 结果

2.1 基本情况67例(85眼)患者中，发病季节：冬季28例(41.8%)，秋季18例(26.9%)，春季16例(23.9%)，夏季5例(7.5%)；发病年龄7～69(40.1±16.1)岁；双眼发病者18例，单眼发病者49例，其中右眼25例，左眼24例；男24例(35.8%)，女43例(64.2%)，男女比约1.01.8；复发性ON者8例(11.9%)，其中6例为NMO抗体阳性；49眼(57.6%)入院BCVA小于1.7 logMAR；55例患者发病前无明确的诱因，6例发病前有感冒病史，5例有劳累、熬夜、失眠病史，1例头疼。58例(86.6%)患者从发病到住院时间在15 d以内。按年龄分组，A组4例5眼、B组36例47眼、C组27例33眼，三组均女性居多；A组MOG抗体阳性者多，B组、C组NMO抗体阳性者多；A组患者入院BCVA≤2.0 logMAR、出院BCVA<1.0 logMAR的患眼均占80.0%，而B组、C组入院BCVA、出院BCVA均相对差，但三组在性别、抗体、出院BCVA、入院BCVA上的差异均无统计学意义(均为P>0.05)。见表1。

绝大多数患者以突发视力下降和视物遮挡为首发症状就诊。67例患者中，MOG抗体阳性者6例9眼，NMO抗体阳性者15例17眼。NMO抗体阳性者入院BCVA、出院BCVA均较MOG抗体阳性者差，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。见表2。

表1 不同年龄组基本情况比较

项目A组B组C组χ2值P值抗体情况/例 NMO抗体(+)0876.0220.083 MOG抗体(+)231性别/例 男11672.5180.305 女32020入院BCVA/眼 >2.0 logMAR120215.2860.097 ≤2.0 logMAR42712出院BCVA/眼 <1.0 logMAR423171.7480.526 ≥1.0 logMAR12416

2.2 OCT检查结果pRNFL厚度分析：患眼8个方位pRNFL及平均pRNFL厚度均较健眼增厚，差异均有统计学意义(均为P=0.000，见表3)。视盘参数分析：患眼较健眼杯盘面积比、杯盘垂直比、杯盘水平比、杯容积均减小，盘沿面积、视盘面积均增大，差异均有统计学意义(均为P=0.000，见表4)。mGCL厚度分析：患眼与健眼上方、下方和平均mGCL厚度及mGCC的FLV、GLV相比，差异均无统计学意义(均为P>0.05，见表5)。

2.3 相关性分析多元线性回归分析：仅年龄、视盘水肿与患眼平均pRNFL厚度相关(r=0.539、0.916，P=0.015、0.000)。Spearman相关性分析：视盘水肿与患眼平均pRNFL厚度存在正相关(r=0.728，P=0.000)，年龄与患眼盘周平均pRNFL厚度不相关(r=0.148，P=0.461)。

表2 NMO和MOG抗体阳性者出院BCVA、入院BCVA情况

项目MOG抗体(+)NMO抗体(+)χ2值P值出院BCVA/眼 ≤2.0 logMAR9(100.0%)6(35.3%)10.0940.002 >2.0 logMAR011(64.7%)入院BCVA/眼 ≤2.0 logMAR9(100.0%)5(29.4%)11.7980.001 >2.0 logMAR012(70.6%)

表3 ON患者患眼和健眼8个方位pRNFL厚度和平均pRNFL厚度比较

方位pRNFL厚度/μm患眼健眼t值P值NU118.20±51.70378.71±14.4976.6050.000SN155.65±49.956110.69±16.0267.6420.000ST178.02±45.797139.14±13.0057.3310.000TU112.25±41.74781.49±14.4636.1850.000TL90.87±41.36265.55±14.4635.1260.000IT178.42±50.061142.10±24.6795.6100.000IN156.71±51.167115.39±18.1776.7430.000NL104.80±48.55368.49±12.5876.5250.000平均138.34±41.561100.20±11.2037.9720.000

表4 ON患眼和健眼视盘参数比较

项目患眼健眼t值P值杯盘面积比0.166±0.1660.293±0.141-4.4950.000杯盘垂直比0.294±0.2230.470±0.179-4.6980.000杯盘水平比0.398±0.2880.562±0.214-3.7600.000盘沿面积/mm22.419±1.2851.461±0.3846.3910.000视盘面积/mm22.755±1.1882.056±0.2625.2090.000杯容积/mm30.058±0.0750.118±0.117-3.1870.000

表5 ON患眼和健眼上方、下方和平均mGCL厚度及mGCC的FLV、GLV比较

方位患眼健眼t值P值上方mGCL厚度/μm93.33±12.8493.15±9.260.0910.927下方mGCL厚度/μm92.71±12.2693.23±10.60-0.2590.796平均mGCL厚度/μm93.00±12.3193.18±9.83-0.0950.924mGCC的FLV/μm32.52±2.842.40±3.650.2110.833mGCC的GLV/μm36.69±8.465.36±6.900.9850.327

3 讨论

本研究发现，ON发病主要集中于冬季，占41.8%，这与杨超等[8]的春季最高、冬季最低结果不一致。分析其原因，一是我们的研究时间是2017年1月至2018年3月，冬季所占比重大；二是冬季发生流感几率较其他季节多，而流感又是ON常见的诱因，故所得ON冬季发病率较高。从发病年龄看，ON可发生于任何年龄阶段，但以>18～45岁者居多。从性别角度看，女性患者居多，男女比例约1.01.8，各年龄段患者均以女性居多，这与周欢粉等[9]的结果相近，但各年龄段患者在性别、抗体情况及出院BCVA、入院BCVA上并未见明显的统计学差异，这与周欢粉等[9]的结果并不一致。分析其原因可能为：一是本组样本量太少，由于就诊原因A组仅4例患者入选，存在严重的偏倚；二是我们研究的仅是患者的出院BCVA，无法代表患者最终的预后BCVA。而与MOG抗体阳性者相比，NMO抗体阳性者入院BCVA差，出院BCVA也相对较差。Zhao等[10]在对225例ON患者6个月的随访中发现，NMO抗体阳性者与MOG抗体阳性者pRNFL厚度均较抗体阴性者变薄，尽管NMO抗体阳性者与MOG抗体阳性者间pRNFL厚度无明显差异，但MOG抗体阳性者与两种抗体阴性者视力预后并无明显差异，而NMO抗体阳性者预后视力明显较差。本研究结果示，NMO抗体、MOG抗体与平均RNFL的厚度并未发现相关性，一方面是本组样本量较小，67例中仅6例(9眼)MOG抗体阳性，15例(17眼)NMO抗体阳性，代表性较差；另一方面，研究时间点不同，我们所得pRNFL厚度均为ON发病初期(15 d内)，早期由于视盘水肿，测得pRNFL均增厚。下一步我们将扩大样本量，并增加随访时间，对不同抗体阳性的患者与健康对照者进行比较。此外，NMO抗体和MOG抗体攻击的是视神经周围的星形胶质细胞和少突胶质细胞，pRNFL厚度反映的是视网膜神经节细胞(retinal ganglion cell，RGC)的轴突损伤情况，患者的预后视力不单由盘周RGC决定，包绕视神经的少突胶质细胞和星形胶质细胞的损伤情况与视力预后也密切相关。

对健眼、患眼参数的比较发现，早期ON患眼由于视盘水肿，盘周各个方位pRNFL厚度均增加，杯容积缩小；杯盘面积比、水平比、垂直比均减小；视盘面积、盘沿面积均增大。且视盘水肿与患眼平均pRNFL厚度呈正相关。这与程钢炜等[11]、黄剑锋等[12]的研究结果一致。

Garas等[13]研究得出，在急性MS-ON发作1周之内，频域OCT示盘周平均和颞侧pRNFL均增厚，之后pRNFL变薄直到稳定期，他们认为早期颞侧神经纤维轴突损害更为多见，早期的视盘和盘周水肿掩盖了神经纤维层的丢失。我们在本研究中并未得到类似结果。但文献的研究对象是白种人，不知是否与不同种族、不同类型的ON引起的早期视盘水肿情况存在差异有关，这是我们下一步研究的内容。

早期健眼与患眼mGCL厚度并未存在明显的差异，这与程钢炜等[11]、黄剑锋等[12]、马南南等[14]的结果均不一致。我们分析其差异的原因在于研究对象选取的不同。黄剑锋等[12]的研究对象为发病后处于缓解期的MS-ON患者，程钢炜等[11]的研究对象为1～5 d内视力下降的疑似ON急性发作的MS患者，马南南等[14]的研究对象为BCVA> 0.1的ON患者。本研究中49眼(57.6%)入院BCVA小于1.7 logMAR，58例(86.6%)患者从发病到住院时间在15 d以内，考虑ON的发病类型、发病阶段、发病急缓、发病时的视力情况对黄斑区RGC可能有影响。Garas等[13]在长期的随访中发现，mGCC最能真实地反映RGC的丢失情况，是评估视网膜结构改变最有意义的指标。但本研究患眼与健眼mGCC的FLV和GLV未见明显差异。视网膜上约1/2的RGC分布在黄斑区，针对mGCC的改变我们需进行长期随访。Kupersmith等[15]对33例ON患者的研究发现，ON发作1～2个月内RGC胞体和树突发生的形态学改变可代表RGC永久性的损害、丢失，故在反映ON所致的早期视神经损害方面，视网膜GCL和内丛状层变薄较RNFL变薄更为敏感。提示我们下一步可以增加GCL和内丛状层厚度的测量，将其与RNFL厚度作比较。

本研究的不足之处在于样本量较小，从发病到住院时间长短不一，不能全面地反映早期ON患者的视网膜情况，且未对研究对象进行随访观察。下一步我们将针对特定抗体类型的ON患者进行更详细地随访及观察。