早产儿视网膜病变自然消退患儿黄斑光学相干断层扫描血管成像(OCTA)变化△

吴桢泉 赵金凤 张福燕 田汝银 陈懿 马大卉 佘洁婷 郑磊 陈妙虹 杨宇航 曾宪露 曾键 汪建涛 张国明

早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)是一种血管增生性儿童致盲眼病。由于早产儿视网膜血管发育不成熟，出生后外界环境氧浓度高于母体内，抑制了视网膜血管继续生长，继而周边视网膜的无血管区又引起视网膜缺氧，导致病理性新生血管形成，严重者可进展为视网膜脱离，最终导致失明[1]。早产儿在随访过程中，黄斑水肿、内层视网膜永存及黄斑中心凹消失等眼底形态的异常较多见[2]。光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomographic angiography，OCTA)是一项检测血流运动变化的新技术，可以清晰地反映黄斑微血管特征并进行量化分析。在眼科领域，其作为一种无创的检测方式，比荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)等传统检查技术更为安全、便捷[3-4]，OCTA检查也有助于及早发现黄斑区的异常变化。目前，国内外已有学者开始将OCTA应用于ROP，但尚未见有报道使用OCTA观察ROP自然消退患儿的黄斑形态结构和血流变化。既往有ROP病史的患儿在病变自然消退后与足月产健康儿童黄斑是否存在解剖结构及功能上的差异尚不明确。本研究旨在对ROP自然消退患儿与年龄相匹配的足月产健康儿童进行OCTA检查，对比两组儿童的黄斑中心凹无血管区(foveal avascular zone，FAZ)面积、FAZ形态指数、表层视网膜血管密度(vascular density，VD)及表层视网膜灌注密度(perfusion density，PD)、黄斑中心凹视网膜厚度(central foveal thickness，CFT)及最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)的差异，以发现ROP自然消退患儿的黄斑形态及功能的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料采用横断面研究，收集自2018年4月至8月于深圳市眼科医院行OCTA检查的既往诊断为轻度ROP(阈值前病变Ⅱ型或3区病变，诊断根据ROP国际分类标准[5])未经治疗病变自然消退的患儿6例(其中男3例，女3例；共12眼)纳入ROP自然消退组；年龄相匹配的足月产健康儿童8例(其中男5例，女3例；共16眼)纳入对照组。ROP自然消退组与对照组年龄分别为4～11(7.3±2.8)岁和6～10(8.3±1.6)岁，出生胎龄分别为28～34(31.2±2.2)周和39～41(39.6±0.7)周，出生体质量分别为1000～1930(1461.7±395.9)g和2900～3500(3222.5±237.1)g。两组年龄差异无统计学意义(P>0.05)，ROP自然消退组患儿出生胎龄、出生体质量均较对照组小，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。

1.2 OCTA检测采用OCTA(Zeiss Cirrus HD 5000)的3 mm×3 mm扫描模式获得两组儿童黄斑区的数据信息，扫描深度为内界膜至内丛状层。OCTA可自动识别并记录扫描区域内的FAZ面积、FAZ形态指数、VD(即单位面积内血管长度，反映血管的数量)、PD(即扫描平面内血管覆盖面积与扫描面积的比值，反映血管的充盈程度)。所有儿童均由同一位专业操作者进行2次扫描，确认扫描图像均清晰、血管衔接良好及无明显运动伪迹后进行数据保存。

采用频域相干光断层成像(SD-OCT)模式扫描黄斑中心凹，确认扫描图像清晰后，保存图像并记录CFT。检查均由同一操作者完成。

1.3 BCVA检查使用复方托吡卡胺滴眼液散瞳(检查前共用4次，每次间隔10 min)，采用Topcon KR 800验光仪检测屈光度，再由同一名高年资验光师进行检影试镜，BCVA使用标准Snellen视力表检查，记录小数视力，最后转化成最小分辨角的对数(logMAR)视力进行统计分析。

1.4 统计学处理使用SPSS 23.0软件进行统计学分析，计量资料组间对比使用两独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

ROP自然消退组与对照组临床数据对比见表1。由表1知，两组BCVA相比差异无统计学意义(P=0.301)。OCTA检测结果(图1)示，与对照组相比，ROP自然消退组儿童的FAZ面积明显偏小(P<0.001)，部分患儿甚至缺乏FAZ，OCTA图像可见黄斑中心凹残存的毛细血管网。ROP自然消退组与对照组的FAZ形态指数、VD、 PD差异均无统计学意义(均为P>0.05)。SD-OCT检测结果(图2)示，ROP自然消退组儿童黄斑中心凹内可见内层视网膜神经纤维层残留，CFT与对照组相比明显增厚，差异有统计学意义(P<0.001)。

表1 ROP自然消退组与对照组临床数据比较

项目ROP自然消退组对照组t值P值FAZ面积/mm20.135±0.1210.316±0.080-4.462<0.001FAZ 形态指数0.636±0.0700.681±0.080-1.493 0.150VD/mm-120.04±2.3620.94±0.93-1.271 0.217PD0.359±0.0400.376±0.020-1.304 0.205CFT/μm193.77±17.92164.29±20.215.068<0.001BCVA/logMAR0.04±0.610.07±0.08-1.0550.301

图1 两组OCTA所示的FAZ图像。A：ROP自然消退组；B：对照组

图2 两组SD-OCT所示黄斑中心凹结构。A：ROP自然消退组，CFT增厚，可见内层视网膜神经纤维层残留；B：对照组，黄斑中心凹结构清晰，内层视网膜无神经纤维层

3 讨论

大部分ROP无需治疗，仅需随访观察，病变可以自然消退[6]。有研究发现，通过随访可以观察到ROP的病变区逐渐向周边视网膜迁移，分界线颜色渐淡，或嵴上血管向前延伸为正常的视网膜毛细血管，周边视网膜无血管区继续血管化，最终病变完全消退或仅残留周边视网膜局限性瘢痕，视网膜从血管增生状态平稳过渡到正常发育状态[5]。本课题组在先前的研究中对ROP自然消退患儿行FFA检查，发现此类患儿均存在不同程度的周边视网膜无灌注区、末梢血管毛刷样分支增多、动静脉吻合等，其中部分伴有荧光素渗漏[7]。说明虽然病变未进展成视网膜脱离等严重后果，但仍有可能造成血流形态及功能改变，而黄斑是否同样受既往病变的影响，是本研究关注的重点。

本研究发现，ROP自然消退患儿FAZ面积较足月产儿童明显减小，部分患儿甚至缺乏FAZ，OCTA图像可见黄斑中心凹残存的毛细血管网。Nonobe等[8]将经过视网膜激光光凝术或冷冻术治疗的ROP患儿与足月产儿童对比，同样发现FAZ面积减小。Falavarjani等[2]也得出相似结论，并提出ROP患儿更高的血管内皮生长因子水平导致血管化异常可以解释这种现象。部分研究者认为，这可能是由于本应退化的毛细血管网因早产提前终止退化过程而残留在中心凹位置。Mintz-Hittner等[9]通过FFA所得结论与本研究结果一致，他提出FAZ在发育初期是由致密的内层视网膜血管网构成，出生胎龄大于36周的新生儿通过凋亡完成血管网的退化，而这种退化在出生胎龄小于30周的早产儿尚未完成，所以FAZ减小或缺如可作为既往早产的标志。但对于FAZ的形成原因也有部分研究者持不同态度。Engerman[10]认为，FAZ从未血管化，而是血管围绕着黄斑中心凹生长，因为FAZ的形成先于中心凹凹陷的形成。Kozulin等[11]发现，发育中的黄斑能差异性表达大量因子，在FAZ形成的同时期，包括色素上皮衍生因子、Eph-A6等血管抑制因子表达增高。Flower等[12]认为，FAZ区域视网膜神经纤维层较薄且缺乏“囊性空间”，星形胶质细胞无法通过，进而阻碍该区域的血管形成。目前，FAZ的形成及ROP导致FAZ面积减小的原因尚不明确，仍需进一步研究。

黄斑中心凹凹陷形成与黄斑中心凹内层视网膜神经元的位移有关，这种离心性的位移可能是由于眼压和机械应力的作用；或是由于光感受器代谢需求较大，脉络膜供氧无法满足内层视网膜神经元而引起[13-15]。在本研究中，ROP自然消退患儿CFT较足月产儿童增厚，SD-OCT可见黄斑中心凹位置内层视网膜仍然存在。Villegas等[16]和Wang等[17]也在ROP患儿中发现类似现象，并提出内层视网膜离心迁移力下降导致了CFT的增厚。Yanni等[18]研究认为，FAZ面积与黄斑中心凹神经节细胞层-内丛状层厚度增加呈负相关，提出FAZ面积减小限制了神经节细胞层和内核层细胞的离心性位移，毛细血管的存在对位移造成机械性干扰的可能性较大[17]。本研究中两组儿童的BCVA差异无统计学意义，说明这种黄斑结构和血流的变化对BCVA暂无较大影响，但是否会引起其他改变，仍需要更多长期随访研究。BCVA无明显改变，但其他视功能指标是否受影响尚不明确，可通过多焦视网膜电图、对比敏感度、微视野等检查进一步探索。

本研究中两组VD、PD差异均无统计学意义(均为P>0.05)。Falavarjani等[2]、冷云霞等[19]使用Optovue RTVue XR Avanti的OCTA比较视网膜激光光凝术后ROP患儿与正常儿童黄斑结构差异，发现表层视网膜血管网密度增大。Nonobe等[8]使用Zeiss Cirrus HD 5000的OCTA做了类似的研究，发现视网膜激光光凝术后ROP患儿VD、PD降低，他们提出除了不同仪器检测造成的差别外，可能的解释是，在3 mm×3 mm模式下，扫描范围包括中心扫描区(1 mm×1 mm)和周边扫描区，FAZ多局限于中心扫描区，周边扫描区涵盖了部分旁中心凹结构，旁中心凹在发育过程中可能受到其他因素调控而与FAZ发育不同步，从而影响整个3 mm×3 mm范围内的扫描结果。目前，关于黄斑中心凹血管密度及充盈程度的结论尚存争议，可以在下一步的研究中对黄斑的中心扫描区与周边扫描区分别测量后再进行对比。

综上所述，ROP自然消退患儿黄斑区形态结构及血流有明显改变，但患儿BCVA未受明显影响。OCTA作为一种无创、安全的检查方法，在儿童眼病的诊断方面发挥了重要作用，为儿童黄斑区结构及血流情况的研究提供了新的思路。