玻璃体内注射雷珠单抗联合糖皮质激素治疗Ⅱ型视盘血管炎继发黄斑水肿的疗效观察

高瑞莹 李仕永 陈晖 牛文哲

自1972年Hayreh[1]统一了“视盘血管炎”的命名以来，国内外很多研究[2-3]对本病进行了探讨，Hayreh把本病分为两型[1]，Ⅰ型为视盘水肿型，为筛板前区睫状血管炎症，对糖皮质激素敏感；Ⅱ型为视盘中央静脉阻塞型，为视盘表面辐射状毛细血管和筛板后视网膜中央静脉炎症，部分Ⅱ型病例对糖皮质激素敏感性目前仍存有争议，若出现视网膜无灌注区及虹膜新生血管者需行眼底激光治疗[4]。吴连井等[5]报道部分Ⅱ型视盘血管炎对糖皮质激素不敏感。陆秉文等[6]于2014年10月曾报道1例Ⅱ型视盘血管炎患者对糖皮质激素治疗不敏感，应用糖皮质激素治疗4个月后黄斑区仍存在水肿，后给予玻璃体内注射雷珠单抗1个月后复查眼底荧光素血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)显示黄斑水肿消退。Salam 等[7]研究长期的黄斑水肿会引起光感受器细胞凋亡，而导致视力不可逆的丧失。基于以上研究，我们将2013年4月至2017年6月就诊于我科的36例(36眼)Ⅱ型视盘血管炎继发黄斑水肿患者分为2组，分别给予雷珠单抗联合糖皮质激素治疗及单纯糖皮质激素治疗，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013年4月至2017年6月就诊于我科的36例(36眼)Ⅱ型视盘血管炎继发黄斑水肿患者，所有患者从发病到我院就诊的时间在3～14 d内，所有患者均为单眼发病，36例患者被随机分为2组，联合组17例和单纯组19例。其中，联合组男11例，女6例，年龄16～38(31.52±4.78)岁；单纯组男12例，女7例，年龄17～36(33.37±5.12)岁。患者入选标准：(1)所有患者均为首次发病，治疗前经FFA和光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)确诊为Ⅱ型视盘血管炎继发黄斑水肿[8]；(2)所有患者在接受我科治疗前未接受过全身糖皮质激素、抗血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF) 药物或曲安奈德玻璃体注射及其他任何药物治疗；(3)所有患者未接受过视网膜激光治疗；(4)所有患者入选时排除肝肾功能异常、排除全身及局部手术禁忌证，排除既往其他眼部疾病，排除激素使用禁忌证；(5)所有患者及家属对治疗方案知晓认同并签署治疗同意书。

1.2 治疗方法联合组患者到我院经检查确诊为Ⅱ型视盘血管炎继发黄斑水肿后即给予泼尼松片口服，初始剂量1 mg·kg-1·d-1，每5～7 d减量10 mg，3～6周后减至小剂量至每天20～30 mg，维持治疗半年，半年后每3 d减量5 mg直至停药，另外联合组患者到我院经检查确诊为Ⅱ型视盘血管炎继发黄斑水肿即给予5 g·L-1盐酸左氧氟沙星滴眼液(可乐必妥，参天制药，每天4次) 滴眼3 d后即行雷珠单抗玻璃体注射，17例联合组患者均给予1次雷珠单抗玻璃体注射。

单纯组患者到我院经检查确诊为Ⅱ型视盘血管炎继发黄斑水肿后即给予泼尼松片口服，初始剂量 1 mg·kg-1·d-1，每5～7 d减量10 mg，3～6周后减至小剂量至每天20～30 mg，维持治疗半年，半年后每3 d减量5 mg直至停药。其中单纯组中有3例患者经治疗后3个月时黄斑中心凹视网膜厚度(central retinal thickness，CRT)均大于400 μm，选择给3例患者行玻璃体内注射雷珠单抗，后继续口服小剂量泼尼松片方法不变，3例患者随诊至6个月时CRT恢复到正常水平，期间2例患者行1次玻璃体内注射雷珠单抗，1例患者行2次玻璃体内注射雷珠单抗，因3例患者在病程中改变了治疗方案，3例患者的最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)及CRT未计入结果。

玻璃体注射操作由同一术者完成，手术在无菌层流手术室进行，并严格遵循无菌操作原则，患者取平卧位，术眼结膜囊内滴盐酸奥布卡因眼液(参天制药) 表面麻醉3次，间隔5 min，常规消毒铺巾，开睑器开睑，BSS液冲洗结膜囊，5 g·L-1聚维酮碘(点而康，上海利康消毒高科技有限公司) 消毒结膜囊 90 s，BSS液冲洗结膜囊，在颞上方距角膜缘4.0 mm睫状体平坦部行玻璃体内缓缓注入0.05 mL(0.5 mg)雷珠单抗(美国诺华公司生产，每瓶0.2 mL)，拔出针头后无菌湿棉签按压创口1～2 min，注射部位避开结膜血管区。术毕，妥布霉素地塞米松眼膏(美国爱尔康)涂眼，敷料包盖。术后所有患者手术室观察0.5～2.0 h，患者未出现血压异常及全身不适反应。治疗期间给予36例患者胃保护剂和钙片，之后未再使用其他药物治疗。

1.3 观察指标记录所有患者治疗前的眼底表现、BCVA、眼压、OCT和FFA。记录所有患者治疗后1个月、3个月和6个月随诊时的眼底表现(视盘充血水肿是否减轻、黄斑区水肿渗出是否吸收等)、BCVA、眼压和OCT，并观察全身与局部并发症情况。以国际标准视力表测量患者的BCVA(统计分析时换算为logMAR视力)。OCT时记录同一位置CRT。术后所有患者随访至少6 个月。

1.4 黄斑水肿变化判断标准根据治疗前及治疗后的OCT检查结果判断黄斑水肿的变化情况。判断标准为：黄斑水肿无改善：OCT显示CRT无明显变化；黄斑水肿消退：OCT显示CRT降低或正常；黄斑水肿复发：OCT显示CRT较前一次增高。

2 结果

2.1 患者治疗前后BCVA情况以国际标准视力表测量患者的BCVA。联合组17例患者治疗后1个月的BCVA与治疗前的BCVA、治疗后3个月的BCVA与治疗后1个月的BCVA组内比较差异均有统计学意义 (均为P<0.05)，治疗后6个月的BCVA与治疗后3个月的BCVA组内比较差异无统计学意义(P>0.05)。单纯组16例患者治疗后 1 个月的BCVA与治疗前的BCVA、治疗后3 个月的BCVA与治疗后1 个月的BCVA、治疗后6个月的BCVA与治疗后3个月的BCVA组内比较差异均有统计学意义 (均为P<0.05)。两组患者BCVA组间比较：两组患者治疗前的BCVA组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后1 个月、3 个月、6 个月的BCVA组间比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)。两组患者BCVA组内、组间比较表明：联合组和单纯组BCVA在治疗后 1个月均有提高，联合组BCVA在治疗后3个月达到最佳，单纯组BCVA在6个月达到最佳，在治疗后1 个月、3 个月、6 个月时间点上BCVA联合组优于单纯组。见表1。

表1 两组患者治疗前后的BCVA比较

组别治疗前BCVA/logMAR治疗后BCVA/logMAR1个月3个月 6个月联合组0.96±0.330.46±0.190.32±0.120.30±0.14单纯组0.92±0.360.71±0.240.50±0.180.42±0.11F值2.17614.76311.9456.547P值>0.05<0.05<0.05<0.05

2.2 两组治疗前后CRT情况比较联合组16例患者在治疗后 1 个月的CRT与治疗前的CRT、治疗后3个月的CRT与治疗后1个月的CRT组内比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)，治疗后6个月的CRT与 治疗后3个月的CRT组内比较差异无统计学意义(P>0.05)。16例单纯组患者在治疗后1个月的CRT与治疗前的CRT、治疗后3个月的CRT与治疗后1个月的CRT、治疗后6个月的CRT与治疗后3个月的CRT组内比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)。两组患者CRT组间比较：两组患者治疗前的CRT组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后1个月的CRT、3个月的CRT组间比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)，治疗后6个月的CRT组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者CRT组内、组间比较表明：联合组和单纯组在治疗后 1个月黄斑水肿均有明显减轻，联合组在治疗后3个月时CRT接近正常，单纯组CRT在治疗后6个月时接近正常(见表2)。

表2 两组患者治疗前后的CRT比较

组别治疗前CRT/μm治疗后CRT/μm1个月3个月 6个月联合组654.35±80.84357.69±76.32251.67±75.43244.29±70.91单纯组636.48±96.26456.37±80.59349.87±64.82247.83±60.46F值 2.95610.6738.7651.942P值 >0.05<0.05<0.05>0.05

2.3 两组患者其他并发症比较两组患者在治疗期间未观察到高眼压、新生血管性青光眼、白内障、眼底出血、眼内炎、视网膜脱离等相关并发症发生，无与药物相关的眼部和全身并发症发生。

3 讨论

视盘血管炎又称为青年型视网膜中央静脉阻塞，部分Ⅱ型病例对糖皮质激素不敏感[5-6，9]，Ⅱ型视盘血管炎和视网膜中央静脉阻塞一样，患眼玻璃体内VEGF水平升高，VEGF及其受体的过度表达导致血视网膜屏障破坏，血管通透性增加致黄斑水肿，使患者视力严重下降，长期的黄斑水肿势必导致不可逆的视功能损害[6，10]。

目前抗VEGF药物已应用于视网膜静脉阻塞性黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿的治疗中，并取得了明显的疗效[11-12]。研究表明玻璃体内注射抗VEGF药物可以有效降低VEGF的浓度，减轻视网膜和黄斑区的水肿[13]。雷珠单抗是重组人源化抗VEGF单克隆抗体片段，可与VEGF所有异构体结合并使其失活，降低血管通透性，减轻视网膜和黄斑水肿。雷珠单抗于2006年被美国食品药品监督管理局批准用于治疗湿性老年性黄斑变性，后雷珠单抗陆续被一些学者用于治疗糖尿病、视网膜静脉阻塞、息肉状脉络膜血管病变及Coats病等的研究中[11，14-15]，均取得了一定的疗效。

Ⅱ型视盘血管炎目前仍被认为是一种良性病变，大多预后良好，既往国内外一些研究报道，Ⅱ型视盘血管炎继发黄斑水肿用传统的大剂量激素冲击治疗也可取得满意的效果，但近些年研究显示部分Ⅱ型视盘血管炎继发黄斑水肿的预后并非都很乐观[6]，目前给予及时的干预治疗为首选。Salam等[7]研究长期的黄斑水肿会引起光感受细胞凋亡，而导致视力不可逆的丧失。国外曾报道1例14岁[16]的Ⅱ型视盘血管炎患者经雷珠单抗玻璃体注射取得明显的疗效，雷珠单抗可以快速的消除Ⅱ型视盘血管炎继发的黄斑水肿，减轻长期黄斑水肿带来的危害。考虑以上因素，我们选取36例Ⅱ型视盘血管炎患者，其中3例患者在病程中改变了治疗方案，其BCVA和CRT未计入结果进行统计学分析，最终我们比较了17例联合组和16例单纯组患者的BCVA和CRT情况，结果显示联合组和单纯组BCVA在治疗后 1个月均有提高，联合组BCVA在治疗后3个月达到最佳，单纯组BCVA在6个月达到最佳，在治疗后1 个月、3 个月、6 个月时间点上BCVA联合组优于单纯组；联合组和单纯组在治疗后 1个月黄斑水肿均有明显减轻，联合组在治疗后3个月时CRT接近正常，单纯组CRT在治疗后6个月时接近正常。研究结果表明，雷珠单抗玻璃体内注射联合糖皮质激素较单纯糖皮质激素治疗Ⅱ型视盘血管炎继发黄斑水肿能够更快的减轻患者的黄斑水肿及提高患者的预后视力。

综上所述，本研究中未发生与玻璃体内注射抗 VEGF 药物相关的眼内炎、玻璃体积血、孔源性视网膜脱离、视网膜撕裂、视网膜色素上皮层撕裂[17]等并发症。本研究采取糖皮质激素联合雷珠单抗玻璃体注射治疗Ⅱ型视盘血管炎继发黄斑水肿是安全有效的，但本研究中尚存在观察时间短、病例样本少等不足，仍需更长时间、更大样本量来观察雷珠单抗玻璃体内注射对Ⅱ型视盘血管炎继发黄斑水肿患者的远期疗效。