胃神经内分泌癌与胃神经内分泌瘤及胃腺癌的CT特征及鉴别

蒋世烨, 华杰, 徐超, 蒋谦, 何晓璞

神经内分泌肿瘤过去被认为是罕见病,但随着医疗技术的提高,其发病率逐年升高。2010年,WHO对神经内分泌肿瘤的最新命名规定,以(Neuroendocrine neoplasm，NEN)泛指所有源自神经内分泌细胞的肿瘤,将其中高分化神经内分泌肿瘤命名为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor,NET),低分化神经内分泌肿瘤命名为神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)。胃为神经内分泌肿瘤的好发部位,但其发病率较低,仅占胃肿瘤的1%[1]。

CT是评估原发性胃肿瘤范围及远处转移主要的辅助检查手段,且对于Borrmann Ⅳ型胃腺癌的诊断优于内镜检查[2]。多项研究显示CT的影像学特点与神经内分泌肿瘤的病理分级具有一定的相关性[3]。然而,到目前为止,胃神经内分泌肿瘤和胃腺癌之间的影像学特征差异尚不明确。因此,我们的研究目的是回顾性评估胃神经内分泌肿瘤与胃腺癌的CT影像学差异，为术前鉴别诊断提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床病例资料

选取2014年1月至2018年9月于南京医科大学第一附属医院老年消化科就诊的胃神经内分泌瘤(gastric neuroendocrine tumor,G-NET)、胃神经内分泌癌(gastric neuroendocrine cancer,G-NEC)及胃腺癌(gastric adenocarcinoma,G-ADC)患者为研究对象。满足以下条件:① 经内镜活检或手术切除,病理及免疫组化证实为G-NET、G-NEC或G-ADC;② 手术患者术前CT显示胃扩张良好;③ CT发现G-NET、G-NEC或G-ADC原发灶。以下情况患者不纳入本研究:① CT示胃扩张不良;② CT影像未发现原发病灶,且原发灶的来源难以评估。共45例入组。其中G-NET组男8例,女7例,年龄(60.13±17.09)岁;G-NEC组男11例, 女4例,年龄(69.40±8.89)岁;G-ADC组男8例,女7例,年龄(75.53±8.46)岁。15例G-NET中未发现肝转移,15例G-NEC中1例发生肝转移,15例G-ADC中2例发生肝转移。肝转移灶的诊断由两名经验丰富的放射科医师共同读片确认诊断。本研究经南京医科大学第一附属医院伦理委员会审批通过。

1.2 研究方法

1.2.1 组织学特征分类 所有通过内镜活检或手术切除的病灶标本均由南京医科大学第一附属医院经验丰富的胃肠病理学专家观察。病理报告的内容包括肿块大小、肿瘤定位、Borrmann分型、pTNM分期、分化程度、组织学分级及组织学诊断。根据肿瘤的增殖活性和组织学可将其分为NET 1级(G1:核分裂象数≤1,Ki-67 阳性指数≤2);NET 2级(G2:核分裂象数 2～20,Ki-67 阳性指数 3～20);NET 3级(G3:核分裂象数>20,Ki-67阳性指数>20)。G-NETs包括G1和G2,G-NECs包含G3[3]。

1.2.2 CT技术 所有患者均采用飞利浦128排256层螺旋CT扫描仪扫描。扫描仪的具体参数为:层厚5 mm,螺距0.925,管电压 120 kV,管电流 200 mAs,旋转时间0.4 s。增强扫描:非离子型碘对比剂按 1.5 ml/kg 体质量计算使用量,以 2.5～3.0 ml/s 的流速通过高压注射器进行肘静脉注射,患者于注射对比剂后 60 s 行静脉期扫描,扫描范围为膈下至盆腔。感兴趣区(region ofinterest,ROI)的选择:不规则强化型选取强化最明显处，分层强化型选取内层明显强化处,范围至少 2 mm2。

1.2.3 影像学特征分析 由两名放射科医师在医疗影像系统中分别对G-NEC、G-NET和G-ADC组中原发性胃肿瘤的形态学特征及其在CT影像上的特点进行分析。两位放射科医师知晓研究对象均患有胃腺癌或胃神经内分泌肿瘤,但对其病理亚型、分化程度及组织学分级均不明确。以下CT特点用以评估胃原发性肿瘤:肿瘤的位置、形态、大小(最长径)、边缘、TNM分期、黏膜完整性。

肿瘤的位置包括纵向定位及横向定位,纵向定位分为上下两部分。上半部分包括贲门、胃底及胃体上部,下半部分包括胃体中部、胃体下部及胃窦。横向定位包括胃前壁、胃后壁、胃小弯及胃大弯。肿瘤可表现为单发、多发或弥散。研究中,使用CT扫描测量肿瘤的大小,评估肿瘤边缘是否清晰。当肿瘤保留有完整或部分正常外观的增强黏膜层,或肿瘤两端存在明显的对称的黏膜隆起时,完整黏膜覆盖下的黏膜隆起视为阳性。完全破坏的强化的薄黏膜层以及覆盖整个肿瘤的不规则增厚的黏膜层视为阴性。

1.2.4 淋巴结转移的评估 对G-ADC、G-NET及G-NEC组分别进行淋巴结转移的评估。根据日本胃癌协会(JCGC)的标准界定淋巴结转移的节点数量。当坏死部分体积大于转移淋巴结总体积的50%称为淋巴结坏死,这些坏死的淋巴结也作为淋巴结转移的节点进行评估。最后测量最大转移淋巴结的最短直径进行比较。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 G-NET、G-NEC及G-ADC影像学特征对比

结果显示，肿瘤最大径、肿瘤位置(贲门、胃底及胃体为上部,胃体中下部及胃窦为下部)、病灶数量(单发、多发及散发)、肿瘤边缘是否清晰、黏膜是否完整、淋巴结是否转移、转移淋巴结最大径和有无淋巴结的坏死在3组间差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 胃神经内分泌瘤、胃神经内分泌癌及胃腺癌影像学特征对比

肿瘤特征胃神经内分泌瘤组(n=15)胃神经内分泌癌组(n=15)胃腺癌组(n=15)F/χ2值P值 肿瘤大小(最长径,cm)2.08±1.024.72±1.734.28±1.594.162∗0.023 肿瘤位置[例(%)]7.800#0.020 贲门、胃底及胃体上部13(86.7)6(40.0)11(73.3) 胃体中下部及胃窦2(13.3)9(60.0)4(26.7) 病灶数量[例(%)]16.400△0.003 单发10(66.7)15(100)13(86.7) 多发5(33.3)0(0)0(0) 散发0(0)0(0)2(13.3) 肿瘤边缘[例(%)]26.858#<0.001 清晰14(93.3)9(60.0)0(0) 模糊1(6.7)6(40.0)15(100.0)黏膜完整性[例(%)]14.220#<0.001 是11(73.3)8(53.3)1(6.7) 否4(26.7)7(46.7)14(93.3) 淋巴结转移[例(%)]17.222#<0.001 有3(20.0)14(93.3)10(66.7) 无12(80.0)1(6.7)5(33.3) 转移淋巴结大小(最长径,cm)1.90±0.461.82±0.691.23±0.655.427∗0.008 淋巴结坏死[例(%)]10.150△0.006 有0(0)6(40.0)2(13.3) 无15(100.0)9(60.0)13(86.7) 肝转移[例(%)]2.916#0.233 有0(0)1(6.7)2(13.3) 无15(15.0)14(93.3)13(86.7)

注:*采用方差分析,#采用χ2检验,△采用似然比

2.2 G-NET和G-NEC的CT影像特征的影响因素评价

2.2.1 单因素分析 G-NET和G-NEC的CT影像特征见表2。G-NEC的病灶更大,位于胃体中下部及胃窦的概率更高,单发病例更多,更易发生淋巴结转移,差异均有统计学意义(均P<0.05)。

2.2.2 多因素分析 对单因素分析组间有差异的因素:肿瘤大小、肿瘤位置、病灶数量、淋巴结是否转移、是否出现淋巴结坏死进行多因素的二分类非条件logistic回归分析,见表3。结果未能发现有差异的CT特征。

表2 单因素分析胃神经内分泌瘤和胃神经内分泌癌的CT特征

相关因素胃神经内分泌瘤组胃神经内分泌癌组检验值P值 肿瘤大小(cm)2.08±1.024.72±1.735.079∗<0.001 肿瘤位置[例(%)]#0.021 贲门、胃底及胃体上部13(86.7)6(40.0) 胃体中下部及胃窦2(13.3)9(60.0) 病灶数量[例(%)]#0.042 单发10(66.7)15(100) 多发5(33.3)0(0) 肿瘤边缘[例(%)]#0.080 清晰14(93.3)9(60.0) 模糊1(6.7)6(40.0) 黏膜完整性[例(%)]#0.450 是11(73.3)8(53.3) 否4(26.7)7(46.7) 淋巴结转移[例(%)]#<0.001 有3(80.0)14(6.7) 无12(20.0)1(93.3) 转移性淋巴结大(cm)1.90±0.461.82±0.690.374∗0.711 淋巴结坏死[例(%)]#0.017 有0(0)6(40.0) 无15(100.0)9(60.0)

注:*为t检验,#为Fisher检验

表3 胃神经内分泌瘤和胃神经内分泌癌CT特征的多因素分析

相关因素βSEWaldOR95%CIP值 肿瘤大小0.9160.7691.4182.49(0.55～11.28)0.234 肿瘤部位1.5411.9020.6564.67(0.11～194.39)0.418 肿瘤数量-19.41016 664.847∗∗∗0.999 淋巴结转移3.1271.6383.64422.8(0.920～565.26)0.056 淋巴结坏死18.16615 824.690∗∗∗0.999

注:*为极端值

表5 胃神经内分泌癌和胃腺癌CT特征的多因素分析

注:*为极端值2.3 G-NEC和G-ADC的CT特征的影响因素评价

2.3.1 单因素分析 G-NEC和G-ADC的CT的影像特征见表4。单因素分析结果显示,G-NEC的转移淋巴结直径比G-ADC的大,G-NEC的肿瘤边缘较G-ADC清晰,G-NEC的肿瘤黏膜较G-ADC肿瘤黏膜完整,差异均有统计学意义(均P<0.05)。

2.3.2 多因素分析 对单因素分析组间有差异的因素:肿瘤边缘、肿瘤完整性、转移淋巴结大小进行二分类非条件logistic回归分析,见表5。

表4 单因素分析胃神经内分泌癌和胃腺癌的CT特征

相关因素胃神经内分泌癌组胃腺癌组检验值P值 肿瘤大小4.72±1.734.28±1.590.950∗0.475 肿瘤位置[例(%)]#0.139 贲门、胃底及胃体上部6(40.0)11(73.3) 胃体中下部及胃窦9(60.0)4(26.7)病灶数量[例(%)]#0.483 单发15(100)13(86.7) 弥散0(0)2(13.3)肿瘤边缘[例(%)]#0.001 清晰9(60.0)0(0) 模糊6(40.0)15(100)黏膜完整性[例(%)]#0.014 是8(53.3)1(6.7) 否7(46.7)14(93.3)淋巴结转移[例(%)]#0.169 有14(93.3)10(66.7) 无1(6.7)5(33.3)转移淋巴结大小(cm)1.82±0.691.23±0.652.127∗0.045 淋巴结坏死[例(%)]#0.093 有6(40)2(13.3) 无9(60)13(86.7)

注:*为t检验,#为采用Fisher检验

3 讨论

胃肠道神经内分泌肿瘤具有显著异质性,生物学行为通常表现为缓慢生长、低度恶性,至高转移性等。相关研究表明[4],胃神经内分泌肿瘤好发于中老年人,其中,神经内分泌瘤好发于女性,而神经内分泌癌好发于男性。胃神经内分泌肿瘤的临床表现多样,且出现时间较晚,包括上腹饱胀不适、吞咽困难、恶心呕吐、便血腹泻等非特异性症状,无症状者亦不在少数。因为典型的类癌综合表现并不多见,且过去人们对其缺乏了解,因此诊断困难。2010年世界卫生组织发布了神经内分泌肿瘤新的分类方法,在此之前,“类癌”“恶性类癌”“高分化神经内分泌肿瘤”“高分化神经内分泌癌”等术语经常混用,不能准确表达肿瘤的不同生物学行为,对学习及交流造成困难和歧义。随着诊断技术的不断进步,人们对于神经内分泌肿瘤的认识不断加深。

病理诊断是确诊胃肿瘤的金标准。目前,对于神经内分泌肿瘤的诊断主要通过活检进行免疫组化确诊,常用免疫组织化学标记有NSE、CgA、Syn、CD57 等,其中CgA的灵敏度和特异度较高[5],但易受药物(如使用质子泵抑制剂)或其他疾病(如心衰、肝硬化、甲状腺髓样癌等)影响[6]。对胃神经内分泌肿瘤进行活检主要通过胃镜完成,确保活检取材充足与临床确诊率密切相关。但胃原发性神经内分泌肿瘤患者部分大细胞在胃镜下易与低分化腺癌患者胃镜下特点混淆,容易被误诊为分化较差的胃腺癌[7]。同时,活检钳取样的技术局限性易导致所取样本标本变形,导致部分小细胞胃神经内分泌肿瘤病例易与淋巴瘤病例相混淆。由于肿瘤的低分化特性以及可获得的活检样本少,即使对于经验丰富的病理学家来说,仅通过内镜活检也很难准确区分G-NEC和G-ADC[8]。在临床诊疗过程中,对基础疾病较多,可能长期服用多种药物、对侵入性操作如胃镜活检甚至手术不能耐受的患者来说,CT可以快捷、准确地评估全身转移情况,判断病理分级,因此,CT作为临床常见无创性辅助检查手段,虽不能完全替代病理诊断,但其可以快速、便捷地展示病灶内形态及淋巴结转移的特征,对于术前评估病情而言简单易行,易被接受,可以为临床医生提供疾病的综合信息。

本研究基于WHO(2010)神经内分泌肿瘤新分类标准[1]系统地讨论G-NEC与G-ADC,G-NEC与G-NET两组间的影像学差别。本研究表明,完整黏膜覆盖是区别G-NEC和G-ADC显著的CT特征,这与我们的假设及先前的病理学结果相符。我们最初假设CT上可见G-NEC表明有完整黏膜或上皮覆盖,而G-ADC则不然。这种假设是基于G-NEC起源于固有层的肠嗜铬细胞,而非起源于表皮细胞做出的。G-NEC在胃镜下通常表现为上皮下结节，体积增大者,病灶表面的上皮层可能会剥脱,但病灶周围仍存在完整的覆盖上皮。本研究中,15例G-NEC中有8例有完整黏膜覆盖,而15例G-ADC中仅有1例,结果与假设相符。另外,两组在淋巴结转移方面也存在不同,表现为G-NEC的转移淋巴结的平均直径更大,坏死率更高。两组肿瘤的治疗方案及预后不同,通过CT简便快速地区别两组肿瘤,具有很高的临床价值。

G-NET的生物学特性较懒惰,而G-NEC则具有高度侵袭性[9-11],这两类肿瘤的治疗策略也有显著差异[12],因此G-NEC与G-NET的鉴别也具有重要的临床意义。局限性G-NET通常采用内镜切除,局限性G-NEC通常采用根治性切除术以及淋巴结清扫[13-16]。本研究表明,与G-NET相比,G-NEC病灶更大,更易发生淋巴结转移,可以为临床医生选择最佳治疗方案提供有力证据。

本研究仍然存在一些缺点,第一,样本量较少,既往文献表明,通过主观和客观分析,G-NEC组的肝转移灶密度明显高于G-ADC组的肝转移灶,本实验共收集G-NEC伴肝转移1例,胃腺癌伴肝转移2例,通过主观及客观分析,前者肝转移灶密度明显高于后者,但因本研究中样本量过少,故未进一步研究。第二,回访率低,未能对胃神经内分泌肿瘤及胃腺癌的生存期进行分析。

综上所述,通过CT特征可简单、快速地鉴别胃神经内分泌癌、胃神经内分泌瘤及胃腺癌,对选择最佳治疗方案,改善患者预后具有重要临床意义。