结肠癌危险因素的Meta分析

周倩, 张兆强

结肠癌是一种常见的严重威胁人类健康的消化道恶性肿瘤,在西方发达国家发病率较高。据世界卫生组织国际癌症研究中心(International Agency for Research on Cancer,IARC)资料显示,2012年结肠癌新发病例位居世界前几位,20世纪90年代我国处于结肠癌低发区,居4～6位,但发病率呈逐年上升趋势[1]。随着我国经济的发展,居民生活方式特别是饮食结构改变,使得我国结肠癌发病率上升趋势更为加快,尤其在城市地区[2]。近年来,每年因结肠癌致死的患者数以百万计,已经处于我国致死率较高的恶性肿瘤的第3位,在发达国家甚至已经达到第2位,且每年患病的人数不断增加[3]。国内外虽然对结肠癌危险因素的报道较多,但至今尚未有对结肠癌危险因素的全面系统分析。本研究对自2000年1月至2018年10月发表的结肠癌研究文献进行Meta分析,旨在筛选出导致结肠癌的相关危险因素及关联强度,为预防和降低结肠癌患病率和死亡率提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 检索平台 中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、维普系列数据库、The Cochrane Library、PubMed、Springer Link、EBSCO、MEDLINE。

1.1.2 检索策略 英文检索以“Colon Cancer”或“Cancer of colon”或“colonic carcinoma”和“risk factors”或“association factors”或“dangerous factors”或“related factors”或“influence factors”为检索词。中文检索以“结肠癌”和“危险因素”为主题词和自由词(结肠肿瘤、结肠组织癌性病变、肠癌、大肠癌、相关因素、病因、影响因素、病例对照试验或临床实验、临床试验)相结合进行检索。文献筛选的流程见图1。

图1 文献筛选流程图

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①设计类型为病例对照研究；②病例来源为各医疗机构确诊的结肠癌患者，对照组为与病例居住在同一地区、年龄相差≤5岁，基于较大规模的社区人群或与病例上述条件相近的同一医院、同期入院的患者；③2000年1月1日至2018年10月31日国内外公开发表的文献，且涉及的危险因素为结肠癌家族史、精神心理问题、低食纤维饮食、高脂肪高蛋白饮食、缺乏运动、消化系统疾病及饮酒的一种或多种；④研究结果中提供或可以换算成OR值、95%CI及标准误(SE)的数据。

1.2.2 排除标准 ①重复发表文献；②非中文或英文文献；③同一年同一地区文献；④无对照组、基本数据不全及失访过多的研究；⑤综述类文献；⑥危险因素定义与一般标准或大多数研究标准有明显差异。

1.3 文献筛选、数据提取及质量评价

通过阅读文题排除不相关文献,剔除重复发表的临床研究,阅读全文检出符合纳入标准的文献。再由2名评价者参照NOS量表对每篇符合纳入和排除标准的研究进行质量评价。

1.4 数据处理

采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。采用CochraneQ检验分析各研究间的异质性,采用I2来评价纳入研究间的异质性的大小。当P>0.1且I2<50%时,表明各项研究不存在统计学异质性,使用固定效应模型;反之,采用随机效应模型。进行敏感性分析来分析其异质性。采用漏斗图法分析判断是否存在发表偏倚。对于缺少某些数据的文献,应首先进行数据转换[4]。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过数据库初检共获得文献413篇,通过阅读摘要、题目，排除明显与主题不符的文献257篇,初筛纳入文献156篇,阅读全文后排除文献143篇,根据文献纳入排除标准并精读全文,最终共纳入符合条件的文献13篇[5-17]。

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的13篇文献中,中文文献11篇,英文文献2篇,且均为病例对照研究,发表时间在2001—2018年,累计病例组2 773例,对照组8 117例。见表1。

2.3 纳入文献的质量评价

本次Meta分析共纳入13篇,且均为高质量文献。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 结肠癌危险因素Meta分析 结肠癌家族史与患结肠癌的关系,见图2；有无精神心理问题史与患结肠癌的关系,见图3；膳食纤维摄入与患结肠癌的关系,见图4；高脂高蛋白饮食与患结肠癌的关系,见图5；运动情况与患结肠癌的关系,见图6；消化系统疾病与患结肠癌的关系,见图7；饮酒与患结肠癌的关系,见图8。

由此可见,均不具有异质性(P>0. 1,I2<50%),采用固定效应模型。Meta分析结果显示,这7个因素均为结肠癌的危险因素,见表2。

表1 纳入Meta分析文献一般特征

注:① 结肠癌家族史;② 精神、心理问题;③ 低膳食纤维饮食;④ 高脂高蛋白饮食;⑤ 缺乏运动;⑥ 消化系统疾病;⑦ 饮酒

图2 结肠癌家族史分析的森林图

图3 精神心理问题分析的森林图

图4 膳食纤维摄入分析的森林图

图5 高脂高蛋白饮食分析的森林图

图6 运动情况分析的森林图

图7 消化系统疾病分析的森林图

图8 饮酒分析的森林图

表2 结肠癌危险因素的Meta分析

危险因素文献数OR(FE)值95%CI异质性检验总体效应检验 QPI2(%)Z值P值 结肠癌家族史72.131.58～2.870.680.9904.97P<0.001 精神、心理问题41.51.09～2.053.930.27242.520.010 低膳食纤维饮食31.170.94～1.463.230.2381.390.170 高脂高蛋白饮食71.351.11～1.642.630.8502.980.003 缺乏运动31.160.97～1.380.860.6501.620.110 消化系统疾病41.821.31～2.530.290.9603.58P<0.001 饮酒31.381.11～1.710.840.6602.89P=0.004

2.4.2 敏感性分析 本研究对结肠癌危险因素采用固定效应模型和随机效应模型估计其合并OR值及95%CI,结果非常接近,表明本研究的合并结果基本可靠。见表3。

表3 敏感性分析

危险因素固定效应模型随机效应模型 合并OR值95%CI合并OR值95%CI 结肠癌家族史2.131.58～2.872.131.58～2.87 精神、心理问题1.501.09～2.051.561.04～2.34 低膳食纤维饮食1.170.94～1.461.30.90～1.88 高脂高蛋白饮食1.351.11～1.641.351.11～1.64 缺乏运动1.160.97～1.381.160.97～1.38 消化系统疾病1.821.31～2.531.821.31～2.53 饮酒1.381.11～1.711.381.11～1.71

2.4.3 发表偏倚分析 将每个研究因素对应的文献逐个进行发表偏倚分析,结肠癌各危险因素漏斗图均基本对称,表明Meta分析结果的稳定性较好。以危险因素结肠癌家族史漏斗图结果为例,纳入的7个文献[5,7-8,11-12,14,16]基本位于95%CI内且分布较为对称,呈倒漏斗状分布,提示无明显的发表偏倚,见图9。

图9 结肠癌家族史分析的漏斗图

3 讨论

国内外很早就有对结肠癌的研究与报道,但不同研究所得到的危险因素结果差异较大。本研究收集了2001—2018年国内外最新的结肠癌研究,比较全面地总结了暴露因素与结肠癌发病风险的关联强度。通过Meta分析结果表明,结肠癌家族史、精神心理问题、低膳食纤维饮食、高脂高蛋白饮食、缺乏运动、消化系统疾病及饮酒为结肠癌的危险因素。其中结肠癌家族史的合并OR值最高,(OR=2.13,95%CI:1.58～2.87)。既往研究表明,结肠癌的发病率增加与饮食西化、脂肪及蛋白质摄入增加有关[18]。本研究结果同样表明,高脂高蛋白饮食也是结肠癌的危险因素(OR=1.35,95%CI:1.11～1.64),这与王嘉淇等[19]的Meta分析结果(OR=1.83)一致,食物中以动物性食物的危险度最高,因为其含有丰富的脂肪与蛋白质,既往实验显示高脂高蛋白饮食促进肿瘤的发生,主要是脂肪能刺激胆酸的释放,从而通过蛋白质激酶C的参与,以刺激结肠细胞的增生[20],而且膳食中的蛋白质水平能够影响致癌物质的代谢。本研究还表明低膳食纤维饮食也是结肠癌在饮食方面的另一个危险因素(OR=1.17,95%CI:0.94～1.46),Ben等[21]的一项研究从反面证明了摄入膳食纤维是肠癌保护因素(OR=0.72,95%CI:0.63～0.83)。Thune等[22]研究提示,总体力活动与结肠癌风险呈负性剂量一效应关系,总体力活动量越小,结肠癌风险越高,这与本次Meta分析研究结果一致(OR=1.16,95%CI:0.97～1.38),本研究认为缺乏运动是结肠癌的危险因素。本研究还表明消化系统疾病与结肠癌有关(OR=1.82,95%CI:1.31～2.53),此结果与陈坤等[23]的Meta分析结果(OR=1.98)一致。另外,精神、心理问题也会增加癌症的发生率,人类生活在社会群体中,会经常受到社会心理因素的影响,产生心理应激,而长期的心理应激会导致各种疾病的发生,其中负性情绪对肿瘤的发生起着十分重要的作用[24],Chida等[25]一项研究也证明了精神心理压力与癌症密切相关,本次研究精神、心理问题同样也是结肠癌的危险因素(OR=1.50,95%CI:1.09～2.05)。对于饮酒,本研究(OR=1.38,95%CI:1.11～1.71)的结果与浙江大学公共卫生学院的Cai团队的研究结果相近(OR=1.03)[26]。另外,Yang等[27]在2011年对一部分前瞻性队列研究进行探讨,最终表明经常饮用绿茶可能会对结肠癌有保护作用,因此绿茶可以作为一种有效的化学预防剂,但此说法需要根据持续时间和饮茶量提供更精确的风险估计。Kim等[28]研究表明吸烟是大肠癌的高危因素,而且吸烟开始年龄越轻、烟龄越长,大肠癌的发生危险系数越高。国内外还有一些文献报道了性别、年龄、高血压、糖尿病、高等教育、饮用咖啡、饮食次数频繁及服用非甾体药物对结肠癌的影响,但由于数据较少或其他原因而无法纳入这次Meta分析。

本研究共纳入13篇病例对照研究,同时应用固定效应模型和随机效应模型进行敏感性分析,比较两种模型的结果发现,本研究中的所有因素两种模型计算的OR值均相差不大,说明本次研究的合并结果基本可靠。但本研究也存在一定的局限性。首先,国内外有一些文章报道了其他因素对结肠癌的影响,但由于数据较少或其他原因而无法纳入这次Meta分析,对分析的质量和研究的结果产生一定的影响;其次纳入因素中涉及低膳食纤维饮食、缺乏运动、饮酒的文献只有3 篇,导致Meta分析可能存在一定偏倚,影响Meta分析的结果。