地塞米松联合垂体后叶素预防产后出血的效果及对RhoA、ROCK蛋白影响

贾贝丽 张念彩 杨冬梅

青岛市市立医院(266011)

产后出血为分娩期严重并发症，宫缩乏力是主要原因[1]。目前缩宫素是产后出血的常用药物，能够针对性地促进子宫平滑肌兴奋，快速增强子宫收缩，控制产后出血症状。但有研究发现[2]，缩宫素剂量太大可能导致脉搏、血压异常，危害产妇健康。近年研究发现，围产期予以地塞米松能够提高宫缩能力，减少产后出血量，还可改善子宫毛细血管微循环，增强药物效果[3]。垂体后叶素能有效收缩子宫，止血作用明显。但目前关于地塞米松联合垂体后叶素在产后出血防治中的有效性和安全性有待更多研究证实，且相关作用机制缺乏可靠的循证医学依据。国外研究报道[4]，宫缩乏力性产后出血的子宫平滑肌收缩信号通路可能存在异常；已有研究证实[5]RhoA/Rho激酶能够增强子宫平滑肌收缩，在分娩发动中起重要作用。本研究分析地塞米松联合垂体后叶素治疗产后出血临床效果及对RhoA、Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年6月-2018年12月本院分娩的88例高危妊娠产妇为研究对象。纳入标准[6]：符合宫缩乏力诊断标准，有产后出血倾向；单胎、足月、头正位；心肝肾等无明显异常；产前血小板计数>100×109/L，血红蛋白>100g/L。排除标准：严重妊娠合并症；凝血功能异常；既往剖宫产史或不良孕产史；对本研究药物禁忌。所有产妇均知晓本研究内容并签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会审批。

1.2 方法

所有产妇均阴道分娩，根据简单随机法分组。对照组采用地塞米松干预，胎儿娩出后即刻静脉注射液10mg地塞米松(广州绿十字制药有限公司，1ml:5mg/支)；并肌内注射20U缩宫素(蚌埠市宏业生化制药厂，0.5ml:2.5U)，用药后30min若无效则重复1次，重复2～3次无效予以宫腔填塞或水囊压迫止血。观察组在对照组基础上联合垂体后叶素干预，胎盘娩出后即刻静脉滴注12U垂体后叶素(上海第一生化药业有限公司，1ml:6U/支)+100ml 0.9%氯化钠注射液。

1.3 观察指标

①止血疗效评定[6]：用药15min内子宫发生明显收缩，阴道出血量减少为显效；重复给药30min内，子宫收缩尚可，出血有所减少为有效；多次用药，子宫收缩反应较弱，且阴道继续出血为无效。②记录所有产妇产后2h、24h出血量及产后24h血红蛋白，产后出血(胎儿娩出后24h出血量>500ml)率。③干预前及干预后3d蛋白质印记法测定子宫平滑肌组织RhoA蛋白、ROCKⅠ、ROCKⅡ蛋白表达。④观察产妇干预前、干预后30min舒张压(DBP)、收缩压(SBP)及心率。⑤记录两组不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组一般情况

对照组46例，年龄(29.1±5.4)岁(22～39岁)，妊娠(39.1±0.5)周(34～41周)，体重(64.9±4.8)kg；初产妇29例，经产妇17例。观察组42例，年龄(28.8±6.1)岁(23～37岁)，妊娠(39.15±0.51)周(34～41周)，体重(66.0±4.0)kg；初产妇27例，经产妇15例。两组基线资料比较无差异(P>0.05)。

2.2 两组止血疗效比较

观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组止血疗效比较[例(%)]

2.3 两组产后出血情况比较

观察组产后2h、24h出血量及出血率均低于对照组，产后24h血红蛋白高于对照组(P<0.05)，见表2。

2.4 两组干预前后RhoA、ROCK蛋白比较

RhoA、ROCKⅠ、ROCKⅡ蛋白干预前两组比较无差异(P>0.05)，干预后两组均上升且观察组高于对照组(P<0.05)，见表3。

2.5 两组干预前后血压、心率比较

血压、心率干预前后两组比较均无差异(P>0.05)，见表4。

表2 两组产后出血情况比较[例(%)]

表3 两组干预前后RhoA、ROCK蛋白比较

表4 两组干预前后血压、心率比较

2.6 两组不良反应发生情况比较

血压上升、腹泻、面色潮红及恶心发生率两组比较无差异(P>0.05)，见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

产后出血为产科危急病症，病情严重，影响产妇产后恢复和生活质量，甚至引起产妇死亡[7]。宫缩乏力是产后出血的独立危险因素，可导致胎盘附着部子宫血窦无法有效关闭而出血。加强宫缩是最快速有效的止血方式，尽管缩宫素可促进子宫上段收缩，并间接刺激子宫平滑肌收缩，但受体剂量应用饱和后，增加剂量无法提高收缩子宫能力，且可引起严重不良反应，有一定应用局限性[8]。

地塞米松能够增加血管张力利于血管收缩，起到止血作用[9]。还能够增加钙离子活性，提高子宫平滑肌对钙离子的敏感性，提高子宫平滑肌收缩能力，关闭开放血窦，使血流停止。有关研究报道[10]，地塞米松可通过抑制血管平滑肌作用与缩宫素起到一定的协同效应，提高止血效果。Akhter等[11]研究则认为，地塞米松在产后出血防治中虽可取得一定效果，但对部分产后出血的疗效并不显著。

垂体后叶素含催产素和加压素，小剂量催产素能够引起子宫节律性收缩，大剂量则可强直性收缩，起到止血作用[12]。加压素能够引起血管快速痉挛，减少用药区域的血流，促进血液凝固，局部应用可渗透至胎盘附着部位，因而对难治性出血有较好效果[13]。董智力等[14]研究表明，垂体后叶素的止血作用较米索前列醇强，可缩短止血时间，降低产后出血发生率。但目前临床缺乏地塞米松、垂体后叶素在产后出血中的大规模对照研究。本研究两组止血总有效率均>80%，但地塞米松联合垂体后叶素组相对较高，说明二者联合应用可提高止血效果。产后24h血红蛋白相对较高，考虑与二者药理作用不同，起到协同效应有关，但起效机制有待深入研究。

宫缩乏力性产后出血的发生机理较为复杂，临床研究报道，ROCK是RhoA蛋白的下游靶分子，包含ROCKⅠ、ROCKⅡ2种异构体，活化的RhoA与ROCK蛋白结合能导致ROCK发生多个位点磷酸化，增加子宫平滑肌收缩能力[15-16]。RhoA蛋白表达下调可抑制RhoA/ROCK作用，影响子宫平滑肌收缩，导致宫缩乏力性出血。相关研究发现[17]，宫缩乏力性出血患者子宫平滑肌组织内RhoA蛋白表达显著下降，抑制机体肽类激素合成，从而下调ROCKⅠ、ROCKⅡ表达。本研究结果显示，干预后两组均上升，且联合治疗组变化更明显。可能原因为两种药物联合可有效促进子宫收缩，改善子宫收缩乏力状态，促进相关指标表达。一项meta分析认为[18]R垂体后叶素中的加压素有一定升压作用，可能增加机体血压。本研究垂体后叶素干预后DBP、SBP较干预前有所上升，但上升幅度不明显，组间、组内比较均无差异。两组治疗后均未发生过敏性休克、支气管哮喘、血管性水肿等严重并发症。

综上所述，地塞米松联合垂体后叶素可加强子宫收缩，调节RhoA、ROCK蛋白表达，预防宫缩乏力所致的产后出血。但本研究纳入样本量较小，为更深入的探讨治疗机制，后期将开展大样本、多中心随机对照研究，以更好指导临床实际工作。