子宫脂肪平滑肌瘤的发病机制及诊断治疗研究进展

韩逢皎，屈星 ，李玉兰，许飞雪

1 兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2 兰州大学第一医院妇产科甘肃省妇科肿瘤重点实验室

子宫平滑肌瘤是女性生殖系统常见的良性肿瘤，子宫脂肪平滑肌瘤是子宫平滑肌瘤的一种亚型，好发于围绝经期及绝经后妇女，其在子宫平滑肌瘤中的发病率为2.3%［1］。子宫脂肪平滑肌瘤由不同数量的成熟平滑肌细胞、脂肪细胞和纤维组织组成，大多位于子宫体，肌壁间多见，少部分可位于子宫颈、阔韧带、卵巢、输卵管、腹膜后等部位［2-3］，通常为单发，且大小不一。子宫脂肪平滑肌瘤多见于具有高胆固醇状态的代谢紊乱患者，如高脂血症、甲状腺功能减退、糖尿病和绝经后脂质代谢改变等。目前只有少量小样本研究统计子宫脂肪平滑肌瘤与妇科恶性肿瘤、雌激素状态和代谢紊乱之间存在联系［4］，缺乏代表性，还需进一步评估平滑肌瘤中的脂肪细胞是否与恶性肿瘤、雌激素状态和代谢紊乱相关。由于缺乏对子宫脂肪平滑肌瘤的充分认识，且术前检查肿瘤标记物大多无明显异常，故术前极易误诊，确诊需要依靠术后病理诊断及免疫组化检查。现将子宫脂肪平滑肌瘤的发病机制、诊断、治疗方面的研究进展综述如下。

1 子宫脂肪平滑肌瘤的发病机制

由于子宫通常不包含固有的脂肪组织，子宫脂肪平滑肌瘤中脂肪细胞的起源令人困惑。目前关于其发病机制有以下几种理论。

1.1 平滑肌细胞或结缔组织向脂肪细胞的转化据报道，脂肪平滑肌瘤中的脂肪细胞可能源自肌肉细胞的转化［5］。研究显示，子宫脂肪平滑肌瘤中脂肪成分的Ki-67增殖指数高于正常子宫肌层［6］，表明脂肪成分的形成过程是从细胞增殖到分化，而不是直接的脂肪变性。AKBULUT 等［7］报道，平滑肌细胞和脂肪细胞与波形蛋白、结蛋白和SMA 发生免疫反应，为平滑肌细胞直接转化为脂肪细胞提供了证据。SENDEMIR 等［8］首次阐明，脂肪细胞可通过肿瘤坏死因子α（TNF-α）刺激平滑肌瘤，将脂肪细胞与平滑肌瘤细胞进行体外共培养后，TNF-α 作为脂肪细胞分泌的一种细胞因子，能够刺激平滑肌瘤组织增殖。

HARADA 等［9］报道，在缺血缺氧条件下，抑制WNT/β-catenin 信号通路可以启动人类子宫肌瘤细胞中的脂肪细胞转分化或化生。WNT-10b 是WNT家族的一员，由中胚层细胞分泌，并调节内源性脂肪生成，β-catenin 是WNT 信号传导的主要传感器。βcatenin 的条件性缺失可诱导子宫肌层中脂肪细胞的生成。在缺血和缺氧条件下，用酪氨酸酶抑制剂XAV939 处理的平滑肌瘤细胞中，代表脂肪细胞分化的基因ADIPOQ、PLIN高表达，而代表平滑肌分化的结蛋白表达下调。然而，缺血和缺氧如何调节WNT/β-catenin 信号的功能或促进细胞异常分化的潜能仍不清楚，还需继续研究。

1.2 间充质干细胞（MSC）分化 MSC 作为一种具有多种分化潜能的特殊细胞，具有修复、再生和免疫调节功能，在多种疾病中发挥重要作用，被认为是干细胞治疗中最有前途的候选细胞之一。MSC 的主要来源包括骨髓来源、脂肪来源、经血来源、脐带血及华顿氏胶（胶带胶样组织）。

人类子宫内膜MSC（eMSC）是一组罕见的静止细胞，存在于子宫内膜功能层和基底层的血管周围。研究显示，缺血或损伤时会发生干细胞向某处募集的现象。雌激素或外界损伤时可诱导基质细胞衍生因子1（CXCL12）表达，从而使骨髓来源的多功能干细胞进入子宫［10］。MORIDI 等［11］研究认为，CXCL12 可能通过吸引骨髓源性细胞进入平滑肌瘤促进其增殖。

转化生长因子β 受体（TGF-β）、血小板衍生生长因子受体（PDGF-R）和碱性成纤维细胞生长因子受体（b-FGFR）通路可将MSC 分化为成骨、成肌、成脂肪和成软骨细胞系［12］。TGF-β由子宫内膜间质细胞在雌激素的作用下合成，在月经周期的不同阶段存在波动，分泌期和月经期增加，增殖期减少，这表明TGF-β 在促进eMSC 转化为脂肪细胞中发挥关键作用［9］，可能为脂肪平滑肌瘤中脂肪细胞的来源提供理论依据。众所周知，CD34是人类子宫平滑肌瘤干细胞的标志物，而众多研究也表明，子宫脂肪平滑肌瘤中的脂肪细胞免疫组化显示CD34 阳性，有助于支持“脂肪平滑肌瘤中脂肪细胞来源于MSC 分化”这一假设。

1.3 雌激素紊乱导致脂肪细胞肥大和细胞增殖雌激素与许多与脂肪平滑肌瘤发展相关的内分泌代谢紊乱有关，如肥胖、高脂血症、甲状腺功能减退、高血压和糖尿病，以及其他代谢相关疾病［13］。然而，雌激素是否与肿瘤起源、增殖、退化具有相关性，目前研究尚未解释。MOK 等［14］提出，降低雌激素水平可以刺激转移脂肪组织中的脂肪细胞肥大和细胞增殖。免疫组化实验显示，脂肪平滑肌瘤中的ER 水平低于相邻肌层组织，脂肪成分中的ER 表达呈阴性［7］，这表明激素紊乱可能在与脂肪平滑肌瘤的发生有关。目前关于代谢紊乱与雌激素之间更深层次的相互作用的假说仍然难以阐明。

2 子宫脂肪平滑肌瘤的诊断与鉴别诊断

2.1 临床表现及体征 子宫脂肪平滑肌瘤症状与子宫平滑肌瘤相似，大多数早期无症状，就诊时可能出现异常子宫出血、下腹痛、腹部包块、排尿困难等症状［15］。

2.2 术前影像学表现 妇科B 超是诊断子宫脂肪平滑肌瘤的首选方法。超声检查表现为与脂肪含量一致的高回声病变，可有低回声边缘［16］。CT 平扫表现为在软组织密度病灶内见脂肪密度影，脂肪成分CT 值-50～-200 HU，内可见分隔，钙化少见，一般无脂液平面。发生在黏膜下和肌壁间的肿瘤有时与子宫壁间可见低密度晕环，即假包膜［17］。增强后软组织部分可见轻到中度强化，强化程度常低于子宫肌层，脂肪成分无明显强化［18］。MRI 检查显示脂肪组织在T1WI、T2WI 序列呈高信号，脂肪抑制序列其相应的高信号区明显减低，平滑肌组织及纤维组织在T1WI、T2WI 主要表现为低信号，增强后表现为高信号。脂肪组织增强同 CT 表现［18］。MRI 对于脂肪平滑肌瘤的诊断具有较高的敏感性和特异性。由于子宫脂肪平滑肌瘤与子宫肌瘤临床表现类似，易误诊为子宫平滑肌瘤，因此虽然超声、CT、MRI 检查在诊断脂肪平滑肌瘤方面有较高的价值，但确诊仍尚需病理学诊断。

2.3 术后病理表现 子宫脂肪平滑肌瘤的术后病理诊断主要依靠免疫组化结果。AKBULUT 等［7］对72 例脂肪平滑肌瘤进行免疫组化检查，对标本进行波形蛋白、结蛋白、S100 蛋白、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、SMA、HMB-45 和Ki-67 染色，结果显示脂肪组织和平滑肌成分仅表达波形蛋白、结蛋白、S100 蛋白、ER、PR 和 Ki-67。TERADA 等［19］报道，子宫脂肪平滑肌瘤的脂肪细胞对波形蛋白、S100 蛋白以及雌激素和孕激素受体呈阳性染色，但对α 平滑肌肌动蛋白和结蛋白呈阴性染色，而肿瘤的平滑肌部分对波形蛋白、结蛋白、α 平滑肌肌动蛋白、雌激素和孕激素受体呈阳性染色。免疫组化结果不仅能够在一定程度上为脂肪细胞来源提供证据，还有助于阐明疾病的发病机制。免疫组化联合影像学检查基本可确诊。

2.4 鉴别诊断 子宫脂肪平滑肌瘤需与血管平滑肌脂肪瘤、子宫脂肪瘤、卵巢癌、子宫脂肪肉瘤、成熟性卵巢畸胎瘤等进行鉴别诊断。

血管平滑肌脂肪瘤一般较普通肌瘤大，血管丰富，临床表现多与压迫症状相关［20］。一般 B 超、CT检查均无特异性，但肿物压迫血管较严重时，盆腔内可见迂曲、扩张静脉（考虑为侧支循环形成）［21］。血管平滑肌脂肪瘤血管壁厚，管腔较狭窄，平滑肌细胞围绕血管呈放射状排列，可见核多形性及核分裂象。而子宫脂肪平滑肌瘤中亦出现血管，血管壁较薄，平滑肌细胞在脂肪组织中分布无规律，目前研究表明无异型性及核分裂象。因此，在诊断血管平滑肌脂肪瘤时，更应该关注血管的组织表现。

子宫脂肪瘤仅有成熟脂肪细胞及纤维组织，无平滑肌细胞。而脂肪平滑肌瘤含有成熟脂肪细胞及平滑肌细胞。MRI检查可对二者进行鉴别［22］。

子宫脂肪肉瘤是脂肪细胞分化的恶性肿瘤，发生于子宫者罕见，镜下见脂肪组织和纤维基质中出现核异型性增生和肿大。而脂肪平滑肌瘤细胞无上述表现。借助免疫组化及细胞遗传学检查才能准确鉴别其良恶性［17］。

卵巢成熟畸胎瘤是常见的卵巢生殖细胞肿瘤，其特征是至少存在两种成熟、分化良好的生殖细胞。最常见的生殖细胞类型是外胚层和中胚层细胞，微观表现为皮肤、头发、脂肪组织和肌肉纤维［23］。而子宫脂肪平滑肌瘤只含有脂肪，无其他组织。

3 子宫脂肪平滑肌瘤的治疗

目前针对于子宫脂肪平滑肌瘤的治疗尚无标准治疗方案，治疗方案取决于患者年龄、肿瘤部位、生育要求、病变的大小、相关症状以及患者的身体状况等。无症状但高度怀疑子宫脂肪平滑肌瘤的治疗与子宫平滑肌瘤相似，可行保守治疗，通常仅包括期待治疗，目前无法进行药物治疗。对于有症状的病变或诊断不明时，建议手术治疗。脂肪平滑肌瘤的常见手术方式包括经腹腹腔镜、宫腔镜子宫肌瘤切除术，以及经腹腹腔镜或开腹或阴道下行或不行双侧附件切除术的全子宫切除术，手术方式取决于肿瘤大小、位置、数量、患者要求和可用的手术设施。

子宫脂肪平滑肌瘤是一种子宫肌瘤变体，其组织病理学特征及生长行为与良性肿瘤类似，大多数研究表明脂肪平滑肌瘤预后较好。AKBULUT 等［7］对76 例子宫脂肪平滑肌瘤中的62 例患者进行术后随访，无因脂肪平滑肌瘤而复发或死亡的病例。程晓晓等［24］对进行手术治疗的31 例子宫脂肪平滑肌瘤患者进行回顾性研究，29例（93.55%）无复发及肿瘤相关性死亡。但SCHAEFER 等［25］报道3例脂肪平滑肌瘤发展为脂肪肉瘤。目前尚无研究报道子宫脂肪平滑肌瘤的恶变率。有研究发现，在绝经后患者中，子宫脂肪平滑肌瘤的生长规律区别于子宫平滑肌瘤，后者随着机体雌激素下降，一定程度上可缩小肿瘤大小，然而子宫脂肪平滑肌瘤会继续生长［26］。还有研究认为，脂肪平滑肌瘤与妇科恶性肿瘤、雌激素变化和代谢紊乱并存，这意味着当发现子宫脂肪平滑肌瘤时，可能需要进一步评估［13］。因此，我们不仅需从各方面提高对脂肪平滑肌瘤的认识，还应关注与其并存疾病，进一步研究是否可影响子宫脂肪平滑肌瘤的预后。

综上所述，子宫脂肪平滑肌瘤的发病机制尚不十分清楚，目前的几种假说均不能完全阐释其发病过程。子宫脂肪平滑肌瘤的临床表现、体征、辅助检查均无特异性，确诊主要靠术后病理结果。目前，关于子宫脂肪平滑肌瘤无标准的诊疗方案，现行治疗方案同子宫平滑肌瘤。因此，投入更多的研究去了解子宫脂肪平滑肌瘤的生物学机制以及如何选择最佳的个性化治疗方案至关重要。