长效避孕方法剂型的研究进展

夏良育 杨紫霞 综述 宁美英 审校

1.国家卫生健康委科学技术研究所(北京，100081)；2.北京协和医学院研究生院

自“缓控释制剂”概念的提出至今，缓控释制剂领域取得了重大进展，从最初简单地控制剂型的释放速率到对纳米药物的关注，进而发展到通过新的靶向技术提高了药物疗效，实现了对病灶的“精准打击”。近年来， 用于避孕的缓控释制剂有了较大发展，有效解决了口服避孕制剂的依从性问题，提高了女性的生活质量。自从避孕植入剂和新型宫内节育器(IUD)上市以来，人们越来越愿意使用长效可逆避孕药预防意外妊娠，在2002-2013年10年间，使用长效可逆避孕药的15～44岁的女性增加了5倍[1]。因此，缓控释制剂在避孕领域的研究具有非常广阔的前景，但当前尚未完全满足广大女性要求。本文就目前存在的缓控释避孕制剂及前沿制备方法、技术作一概述，以期为新型缓控释避孕制剂的研制提供思路。

1 避孕针

我国研发和使用的避孕针均为每个月注射1次的复方制剂。浙江省医科院计划生育研究所研发的复方庚酸炔诺酮注射液(含庚酸炔诺酮50 mg， 戊酸雌二醇5 mg)曾列入政府免费避孕药具采购目录中。Depo-Provera(DMPA)在1959年获得美国批准用于避孕，它是世界上首个长效避孕针剂，在很多国家都有应用[2]。该制剂有效成分是醋酸甲羟孕酮，是一种为期3个月的仅含孕激素的避孕注射剂，传统上被配制成以150 mg/1.0 ml剂量肌内注射的结晶悬浮液[3]。近年来，一种新型低剂量的DMPA的皮下注射制剂-DMPA-SC被开发出来，该制剂可在预装的单用注射装置中使用，商品名为Sayanac Press，由辉瑞公司生产，有效期为3个月，目前通过政府或世界卫生组织(WHO)协作程序在33个国家注册[4]。相对于DMPA，DMPA-SC具有如下优点：剂量更低，为104 mg/0.65 ml；针头尺寸更小，为2.5cm(DMPA是3.8 cm)；皮下注射，减轻痛苦；一体式装置，便于自主给药[4]。 上述注射剂的制备是在药物中加入聚乙二醇、聚维酮等使其形成稳定的具有一定黏稠度的微晶悬浮液，经肌肉注射或皮下注射后药物储存在局部组织中缓慢释放，产生长效作用。除此之外，制备长效避孕注射剂的方法还有制成微囊微球和原位成型储库系统[2]。Wu等[5]正尝试以载药微球、原位成型储库和药物结合二氧化硅微粒的形式研制有效期6个月的长效注射避孕药，此项目已获得了比尔和梅林达盖茨基金会的资助。

尽管避孕注射剂因其高效安全、使用方便等优点在世界各国被广泛使用，但在临床上仍存在较多副作用，包括骨质流失、月经不调、体重增加、头痛和乳房压痛等，而且避孕针剂发展较为缓慢,无法满足人们较高的需要，因此有必要研制出副作用更少，依从性更高，有效期长于3个月的新型避孕注射剂[5]。

2 透皮贴剂

透皮贴剂系指将原料药物与适宜的材料制成的黏贴在皮肤上的可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂，药物可透过人体皮肤表层，经毛细血管吸收进入人体循环而发挥疗效[6]。周效避孕贴剂与口服给药相比有许多优点：可以稳定、长效地释放药物，缩小血药浓度的波动，维持有效的治疗浓度；避免首过效应，提高药物的生物利用度；给药方式简单，不良反应温和，顺应性高。透皮避孕贴剂的使用方法为每周1贴，连续3周后有1周的停药期，年妊娠率为0.7%～0.8%。

Ortho Evra是第一种上市的透皮避孕贴剂，2001年获得美国FDA批准。该贴剂含0.75 mg乙炔雌二醇( EE)和6 mg甲基孕酮( NGMN)，每日释放约35 μg的EE和150 μg的NGMN。该贴剂连续使用1周，与每日1次口服避孕药相比，其依从性大大提高。避孕效果良好，临床实验Pearl指数仅为1.07/百妇女年[2]。

AG200-15Agile Patch(AP)是一种新型周效避孕贴剂，由EE与左炔诺孕酮(LNG)组成的基质层及控制药物释放的黏胶剂构成，每日释放120 μg的LNG和30 μg的EE。该透皮贴剂为21-7方案，即每周使用1次贴剂，持续21d，然后是无贴剂7d。在美国开展的一项单臂、开放标签的3期临床试验对该贴剂的粘附性和刺激性研究表明，平均皮肤刺激评分为0.18，大多数女性没有或有轻度皮肤刺激(分别为85.0%和12.6%)，粘附性良好[7]。

强磊等[8]研制了一种复方屈螺酮/炔雌醇长效避孕贴剂，在7 d内屈螺酮和炔雌醇能以稳定的速率透过离体裸鼠皮肤，体外48 h的释放度分别为92.3%和90.6%，体外评价表明其在7 d内能维持较稳定的药物经皮渗透速率，有望成为一种新型非口服避孕制剂。

近年来，微针成为经皮给药系统研究的一大热点，微针的针尖能够在皮肤上创造出微米级别的药物输送通道，允许大分子药物通过，仅仅穿刺角质层，不会触及神经末梢，所以不会产生痛觉，也不会对皮肤产生刺激[9]。Li等[10-11]研制了一种快速可生物降解的聚乳酸针头和聚乳酸微针贴片，可连续释放LNG并使其血浆浓度维持在人体治疗水平以上1个月，而且该微针贴片可快速分离，妇女可自行给药。

3 阴道环

阴道环(IVRs)是20世纪70年代初发展起来的一种新型缓控释避孕给药装置，是单纯孕激素或雌、孕激素与具有缓控释能力的高分子化合物[医用硅橡胶、 乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)等]共同制成的置于阴道内的环状避孕工具[12]，目前使用最多的是以硅橡胶为载体的阴道环。药物通过阴道上皮细胞吸收进入局部或全身血液循环，抑制卵泡发育和排卵，具有安全、无首过效应、作用可逆等特点，且使用者可自行置取，大大提高了使用者的依从性，但其对阴道可能有一定的刺激性。阴道环就其所含有效成分为单激素型和复方型，按结构可分为基质型、储库型(膜控型)和夹心型[13-14]。

Progering是由人口理事会开发的一种用于哺乳期妇女避孕的单激素型缓释阴道环。该装置为基质型IVR，环直径58 mm，截面直径为8.4 mm，在使用的3个月内可每天释放约10 mg的黄体酮。黄体酮为天然孕激素，可避免对哺乳期婴儿的影响，因此Progering用于哺乳期避孕具有较大的优势；可以延长哺乳期的闭经，减少出血，提高血红蛋白水平，改善贫血。研究表明，Progering的避孕有效率与TCu380A相似，但给药方式更加简单、方便。

NuvaRing是最早上市的储库型复方避孕阴道环，该缓控释制剂含11.7 mg的依托孕烯(ENG)与2.7 mg的EE，两者以过饱和共晶混合物的形式分散于 EVA28核芯层中[乙酸乙烯酯(VA)含量为28%(w/w)]，外包一层EVA9[VA含量为9%(w/w)]。

目前人口理事会正在开发一种3个月的长效避孕环，通过释放孕激素受体调节剂——醋酸乌利司他(UPA)抑制排卵和子宫内膜增生。他们在研究中评估了阴道释放1500以及2500μg/d的UPA的避孕效果，其中释放量为2500μg/d的环几乎达到了90%的排卵抑制[2]。

人口理事会(Population Council)新开发了一种能够在完全受女性控制的情况下提供1整年的意外妊娠保护的柔性硅胶环-AnnoveraTM，于2018年4月获得美国FDA的批准。该给药系统含总共103 mg的醋酸烯酮 和17.4 mg的EE，平均每日释放量分别为0.15 mg和0.013 mg，是21/7周期的阴道环，可连续使用1年(13周期)[15]。研究证实，其避孕有效率为97.5%，Pearl指数为2.98/百妇女年，使用者在6个月后即可妊娠，是高效、安全、可逆性好、全年循环使用并且在不使用期间不需要冷藏的阴道环[15-16]。

在国内从事阴道环研究相关工作的主要有国家卫生健康委科学技术研究所以及上海市计划生育科学研究所。其中国家卫生健康委科学技术研究所的宁美英课题组在避孕兼具生殖健康阴道环领域研究多年并取得一些进展，形成了以硅橡胶为主要载体材料的阴道环制备、体内外检测方法以及动物体内释放研究的平台，并进行了一系列药物如孕二烯酮、LNG、烯诺孕酮等阴道环的相关研究[17-20]。

3D打印技术正在飞速发展，已经应用于诸多领域,避孕药具方面也不例外。Fu等[21]以聚乳酸(PLA)和聚己内酯(PCL)为主要打印材料，采用熔融沉积成型工艺(FDM)制作出根据个体需要的定制型的阴道环。随着3D打印技术的日趋成熟，它在药具制作领域将成为一大研究热点。

阴道环作为一种缓控释给药系统，近些年来，国外有文献报道其在预防 HIV感染等的性传播疾病方面的应用[22-24]。未来阴道环的研究应考虑解决阴道环易污染衣物、易引起感染等问题；同时选用新型材料以降低生产成本，提高舒适感，开发使用周期更长的阴道环以提高依从性，并研制出多功能的复合型阴道环以满足妇女的更多需要。

4 皮下埋植剂

皮下埋植避孕剂是将孕激素与塑胶或硅橡胶等缓释材料制成胶囊或小棒, 植入皮下后缓慢、恒定地释放药物入血，从而发挥长期避孕的作用[25]，适用于反复带器妊娠、IUD脱落、不宜使用IUD的女性。作为一种长效、安全且可逆的避孕方法之一，其具有使用简便、终止使用后能迅速恢复生育能力等优点。皮下埋植剂为单纯孕激素避孕制剂，其主要副反应为月经改变、子宫异常出血，临床上常通过补充外源性雌激素治疗[26]。皮下埋植剂不断发展，埋植根数从最开始的6根发展到1根，近年来可生物降解材料成为该剂型的一大研究热点。

20世纪60年代人口理事会研制出第一个皮下埋植避孕剂——左炔诺孕酮硅胶棒(Norplant)。Norplant由6根长3 cm的囊型硅胶棒组成，共含LNG 216 mg，每天释放40～50 μg的LNG，埋植1次至少可使用5年。Jadelle是Norplant的第二代产品，2根硅胶棒共含有150 mg的LNG，有效期5年，其避孕效果与Norplant相似，但埋植根数减少降低了取出难度。

Implanon是新型的可植入避孕缓释给药系统，与以往产品不同的是，该装置仅含一根皮下埋植棒，且释放的孕激素为ENG，载体基质为EVA，而不是常用的硅橡胶[2]。Implanon于1998年在欧洲上市，2006年经FDA批准上市。其长度为4 cm，直径2 mm，初始释放量为60 μg/d，平均释药量为40 μg/d，有效时间3年；避孕有效率较高，可达99%。除此之外还具有改善痤疮、缓解痛经的优点。但其在使用过程是常有不规则出血，且出血模式多变。Nexplanon是Implanon的改进型产品，使用期限同样为3年，于2010年在欧洲上市。与Implanon相比，Nexplanon的一大优点是可利用X-射线进行定位。

5 宫内节育器(IUD)

IUD是放置于子宫腔内的避孕器具，通常由金属、塑料、硅橡胶制成。IUD是高效、经济、安全、可逆的避孕方法， 已成为我国使用最广泛和政府力推的长效避孕措施[27]。但其使用时需要在医疗工作者的帮助下放置或取出。IUD可分为非激素型和激素型。其中应用最普遍的非激素型有TCu380A，而激素型的IUD发展很快，种类繁多。IUD使用的耐受性较好，与其他避孕制剂相比更加经济。

激素型的IUD主要通过抑制子宫内膜生长，使子宫内膜腺体萎缩，间质虹膜化，干扰受精卵着床而发挥避孕的作用[28]。最经典的激素型IUD是Bayer公司制备的Mirena(曼月乐)，于1990年在芬兰上市，2000年在国内上市。曼月乐是一个T形的塑料装置，含有52 mg的LNG，释放量为20 μg/d，可使用5年。据报道，在所有持续时间超过3年的有效性研究中，Pearl指数0/百妇女年～0.3/百妇女年[29]。该制剂除避孕外，还对月经过多有良好的治疗作用，如原发性月经过多及伴肌瘤和(或)子宫腺肌病的月经过多[30]。Mirena避孕的可逆性好，80%的妇女在取出12个月内妊娠。之后Bayer公司生产了一种新型的LNG IUD——Skyla，于2013年经FDA批准上市。与Mirena相比，Skyla仅含有13.5 mg的LNG，平均释放量为8 μg/d，可使用3年[29]；其T形支架的体积较小更易于放置和取出；该T形支架的上部有一个银环，可利用超声波对其进行定位。

艾尔建医疗公司(Allergan plc)生产的一种新型缓释给药系统——Levosert/Liletta，于2012作为女性避孕药首次在英国上市，可连续缓慢释放4年[29]。Liletta是一个聚乙烯T形IUD，其内含有LNG和聚二甲基硅氧烷的混合物。该制剂含52 mg的LNG，初始释放量为18.6 μg/d，随后逐年下降，5年的平均释放量为14.7 μg/d。其Pearl指数在第1年为0.15/百妇女年，第2年为0.26/百妇女年，第3年为0.22/百妇女年，3年累积妊娠率为0.55/百妇女年，在使用第1年期，脱落率为3.5%[31]。目前正在进行三期临床试验，若通过，使用期限将会延长至7年[29,32]。由此可见其避孕效果良好，且不易脱落。见表1。

表1 Liletta与已被FDA批准的IUS

*第1天测定**第24天测定△使用3年后#使用5年后

近年来，也有研究学者尝试将3D打印技术应用于制作IUD。Genina等[33]使用EVA为打印材料，采用熔融沉积成型(FDM)技术成功打印出长28.5 mm、宽31.0 mm、外径 2.8 mm的IUD以及其他形状的皮下埋植剂。

我国研发的IUD虽然得到较好的推广，但是临床使用过程中脱落问题较明显，有待于进一步解决[27]。纳米、3D打印等创新技术手段将在IUD的研发中发挥巨大作用，有望解决带器妊娠、脱落和因症取出(主要是出血和疼痛)[27]等问题。