中国与WHO推荐药物流产方案终止49d内妊娠效果多中心随机对照研究

赵艳霞 董胜利 白 符 张 维

中国疾病预防控制中心妇幼保健中心(北京，100081)

药物流产(MA)是终止早孕的一种避孕失败的补救措施[1]。近30年来有多种药物流产方法应用于临床，而米非司酮配伍米索前列醇被大量研究证实为最有效且应用最广泛的药物流产方式[2-3]。1992年，中国自主合成米非司酮成功，并开展了一系列临床研究评价不同配伍方案终止49d内妊娠的效果[4-5]。目前，中国广泛应用于临床的药物流产方案为“米非司酮首剂口服50mg，8～12h后口服25mg，连用2天，第3天用米索前列醇0.6mg口服(医院进行)”，且适用于49d内妊娠；上述方案报道成功率达93%以上[6]。其他国家也开展了大量米非司酮配伍米索前列醇药物流产方案的研究，评价不同药物剂量、用药间隔、给药途径配伍方案的效果[7]。世界卫生组织(WHO)推荐药物流产方案为200mg米非司酮口服，24～48h后0.8mg米索前列醇颊黏膜/舌下含服或阴道给药，且适用于63d内妊娠[8]，完全流产率达98%[9-10]，且在家使用米索前列醇和在医院用药一样安全、有效和可接受[11]。哪种药物流产方案有效性和安全性更好、更容易被接受，或者结果相似， 国内外开展中国方案和WHO方案的对比研究很少，仅有玛丽·斯特普国际(MSI)曾于2009年1月-2010年8月在国内5所MSI诊所开展了两种方案终止49d内妊娠的对比研究，但上述研究对象来源于常规、方便的样本，未开展较为严格的随机对照试验[12]。因此，本研究采用随机对照研究方法对中国方案和WHO推荐方案的有效性、安全性、可接受性进行比较。

1 对象和方法

1.1 对象

2015年1月-2016年6月，北京市、齐齐哈尔市4个研究中心(均为2级或以上妇幼保健院)中自愿要求终止妊娠的女性。对象纳入标准：18～40岁健康育龄妇女；正常宫内妊娠；停经≤49d；自愿要求药物流产且自愿进入本次研究，并签署知情同意书。剔除标准：研究前或药物流产过程中发现有使用米非司酮或前列腺素类药物的禁忌证。本研究获得本中心伦理委员会批准。按照随机对照试验公式计算样本量，完全流产率中国方案组为Pc=93%，WHO方案组Pl=98%，α=0.05，β=0.1，双侧检验,代入公式得到中国方案组和WHO方案组的样本量分别为358人，考虑10%的失访率，两方案组的样本量分别为394人。

1.2 方法

采用随机对照试验方法，将符合纳入标准的研究对象按照完全随机化的原则分组，研究对象按照进入顺序获得随机数字，每个随机数字对应一个由研究者制作的密封信封，信封中分别标明中国方案组或WHO方案组。

1.3 用药方案

1.3.1中国方案第1、2天：上午9点空腹口服50mg米非司酮，晚9点空腹口服25mg(1片)米非司酮；第3天，上午9点前返回医院，口服0.6mg米索前列醇并留院观察。

1.3.2WHO方案第1天上午9点空腹口服200mg米非司酮；第3天：上午9点前回医院采用颊黏膜含服或舌下含服的方式服用0.8mg米索前列醇并留院观察。

1.4 观察和随访

1.4.1用药后观察研究对象自行观察或由医生观察出血情况、不良反应、胚囊排出情况等，并填写到月经卡和药物流产记录表中。

1.4.2随访使用米索前列醇后1、2、6周进行随访，了解胚囊排出、出血、月经恢复等情况，对流产效果进行评定。

1.5 评价指标

1.5.1安全性指标出血量(≥平时月经量1倍为出血量多)、出血时间、月经恢复时间、子宫收缩痛(疼痛难以忍受，需药物止痛者，为强烈疼痛)、胃肠道症状(腹痛、胃痛、恶心、呕吐、腹泻等)、全身症状(发热、头痛、乏力等)、过敏反应(皮肤瘙痒、皮疹等)、严重不良反应。

1.5.2有效性指标孕囊排出时间(服用米索前列醇到孕囊排出时间)、完全流产(用药后14d内自行排出完整胚囊，或未见明显胚囊排出，但经超声检查宫内无妊娠物，未经手术清宫，出血自行停止)、不完全流产(用药后14d内胚囊自然排出，在随诊过程中因出血过多或出血时间长，经保守治疗无效，超声证实宫腔内存在异常回声而行清宫手术，清出物经病理检查证实为绒毛组织)、流产失败(用药后14d内未见胚囊排出，经B超证实胚胎继续发育或停止发育，最终采用负压吸宫术终止妊娠)。

1.5.3可接受性研究对象对方案的满意度、再使用等的评价。

1.6 质量控制

研究方案和调查问卷均由相关领域专家参与设计，并通过预试验进行完善；对研究中心研究实施者统一培训；研究开展过程中定期对项目进展和研究质量进行督导，发现问题及时改正。

1.7 统计分析

使用SPSS22.0软件进行统计分析，分析方法包括描述性分析、t检验和χ2检验等，秩和检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况

共有751人符合纳入标准的女性进入研究，其中723人随访到了流产结果，两方案组359人。中国方案组和WHO方案组研究对象在年龄、妊娠天数、已婚比例、体重、身高、有妊娠史占比等无差异(P>0.05)，见表1。

2.2 流产效果

WHO方案组完全流产率高于中国方案组，不完全流产率和流产失败率低于中国方案组(t=5.699，P<0.05)。中国方案组和WHO方案组孕囊排出时间中位数均为2.3h，组间无差异(U=42037.5，P=0.673)。见表2。

表1 两方案组对象一般情况比较

表表2 两方案组流产效果比较

2.3 出血情况

中国方案组和WHO方案组出血量无差异，出血持续时间有差异(t=2.956，P=0.003)，月经恢复时间无差异。见表3。

表3 两方案组出血情况比较

2.4 不良反应发生情况

服用米非司酮后第1天，中国方案组和WHO方案组研究对象出现的不良反应均以恶心和疲倦虚弱为主，但组间无差异；服用米非司酮后第2天，不良反应以恶心、腹痛和疲倦虚弱为主，仍无差异。服用米索前列醇后，出现的不良反应以腹痛、恶心和腹部下坠等为主，但两组仍无差异。见表4。

表4 两方案组服药后不良反应情况

2.5 流产方案可接受度比较

WHO方案组研究对象对药物流产方案的满意率与中国方案组比较无差异。对不良反应接受度高于中国方案组(χ2=3.869，P=0.049)。WHO方案组中，90.9%的对象表示会向其他女性推荐WHO方案，而中国方案组该比例较低(83.5%)(χ2=3.900，P=0.048)。见表5。

表5 两流产方案可接受度比较[%(例)]

3 讨论

大量研究表明米非司酮配伍米索前列醇是终止早期妊娠的有效的药物流产方法，且在世界范围内广泛应用。中国常规药物流产方案与WHO推荐药物流产方案的不同，主要体现在用药剂量、用药次数和给药途径上，本研究对两种用药方案的有效性、安全性、可接受性进行比较。

本研究结果显示， WHO方案组完全流产率(87.7%)较中国方案组(81.3%)高，提示WHO推荐的药物流产方案在流产有效性方面可能更优；此结果可能与WHO方案米非司酮及米索前列醇剂量较大、且米索前列醇为颊黏膜或舌下含服有关。药代动力学研究显示，米索前列醇颊粘膜或舌下含服能够在更短时间内达到血药浓度峰值，从而提高药物流产有效性[13]。尽管如此，本研究中WHO方案组的完全流产率仍低于既往研究中使用相似用药方案终止49d内妊娠的完全流产率。Tang等[14]研究结果显示，类似WHO的用药方案终止49d内妊娠的完全流产率可达100%；Hertzen等[15]使用相同剂量、相同间隔时间、米索前列醇阴道给药的完全流产率也接近95%。与其他研究相比，本研究两个方案组不完全流产率相对较高，可能与医务人员或研究对象担心流产失败或异常出血等风险发生、未能按照要求观察随访至2周而过早选择清宫等干预手段有关，也可能与本研究将2周随访作为采取干预手段的时间点有关，从而造成较高的不完全流产率。

出血量多、出血时间长是影响药物流产临床应用的重要原因。本研究也对两种药物流产方案的出血情况进行了比较，研究结果显示WHO方案和中国方案药物流产后平均出血时间均未超过14d，且WHO方案平均出血时间(11.8d)较中国方案短(13.9d)；而在出血量和月经恢复时间方面，两种方案结果相似。本研究实施过程中，未发现休克、严重心律失常等严重不良反应的发生。WHO方案和中国方案不良反应情况相似，均以胃肠道症状、全身症状或子宫收缩痛为主：服用米非司酮后第1天，两组不良反应以恶心、虚弱疲倦为主；服用米非司酮后第2天，以恶心、腹痛和虚弱疲倦为主；服用米索前列醇后，不良反应则以腹痛、恶心和腹部下坠感为主；本研究不同阶段主要不良反应表现及发生率与其他研究相似[14-16]。以上结果提示，尽管增加药物剂量、改变给药途径，WHO方案组并未降低药物流产的安全性。

与中国方案组相比，WHO方案组研究对象显示出对药物流产方案更高的认可度，其满意度、对不良反应的接受程度、方便程度、再流产选择率、向其他女性推荐率等方面均高于中国方案组。可能是在有效性更高、安全性相似的情况下，WHO方案减少了服药次数(服药2次，中国方案服药5次)，方便研究对象使用，而得到更高的认可。

药物流产安全性是相关研究者和应用者较为关注的议题，尽管本研究实施过程中并未出现严重不良反应事件，但并不代表绝对安全。因此加强对育龄女性生殖健康教育，提高其避孕知识知晓率、采用更有效的避孕方法，从而减少非意愿妊娠，才是保障安全的根本。

(志谢：感谢英国玛丽·斯特普国际给予本研究的资金和技术支持，感谢首都医科大学附属北京妇产医院、北京市海淀区妇幼保健院、北京市通州区妇幼保健院、齐齐哈尔市第二医院/妇幼保健院在研究实施过程中的鼎力支持)