垂体后叶素对咯血患者血钠水平的影响及相关不良反应的分析

关丽娜 孔英君

垂体后叶素被视为内科止血钳，其治疗咯血的效果已明确，可引起较多不良反应如低钠血症、头痛、烦躁不安、胸闷、心悸、恶心、呕吐、腹泻等，但在导致低钠血症方面，临床上容易被忽视[1-2]。在应用垂体后叶素止血的过程中，应严密观察患者的临床表现及动态监测血清钠浓度，如发生低钠血症，需减量或停用垂体后叶素，并缓慢而持久的补钠对症治疗，以免快速纠正血钠导致神经系统病变而危及生命[3]。我们对2014年1月至2019年5月期间因咯血入住哈尔滨医科大学附属第一医院的患者的临床资料进行回顾性分析，探讨垂体后叶素对咯血患者血钠的影响及其他不良反应的发生。

资料与方法

一、一般资料

收集2014年1月至2019年5月因反复咯血、24 h咯血量>100 mL而收住哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸内科的患者，分为两组，并排除治疗前伴有低钠血症的患者及中途自动出院的患者。单用垂体后叶素治疗组共70例患者，男性44例，女性26例,构成比分别为63%、37%，年龄20～80岁，原发疾病分别为支气管扩张35例，肺炎23例，支气管动脉畸形5例，肺癌6例，肺脓肿1例。初始治疗时垂体后叶素联合应用酚妥拉明治疗组患者为36例，其中男性25例，女性11例，构成比分别为69%、31%，原发疾病分别为支气管扩张27例，支气管动脉畸形4例，肺炎5例。患者入院时均进行血常规、尿、便常规和生化检测，及胸部CT检查。入院前患者均无呕吐、纳差等引起钠丢失或摄入不足的病史。

二、治疗方法

所有患者均严格卧床休息,保持呼吸道通畅,治疗基础疾病,并予抗炎、氨甲苯酸、云南白药治疗。观察组(单用垂体后叶素治疗组)根据患者咯血量给予不同剂量垂体后叶素：垂体后叶素的用量6～12U+0.9%氯化钠注射液500 mL或5%葡萄糖注射液500 mL缓慢静脉滴注，如再次发生大量咯血，临时加用垂体后叶素6u+5%葡萄糖20～40 mL静脉推注；联合用药治疗组在观察组(单用垂体后叶素治疗组)的基础上联合酚妥拉明30 mg溶入5%葡萄糖注射液500 mL或0.9%氯化钠注射液500 mL持续静脉滴注,患者完全止血后维持24～72 h后停药，治疗过程中密切监测患者病情变化，观察患者血压、脉搏、心率等生命体征；询问患者有无恶心、呕吐等胃肠道反应及心悸、头痛等症状；病程中根据患者病情变化调整用药滴速。

三、统计学方法

结 果

一、垂体后叶素剂量与血钠水平的相关性

70例单用垂体后叶素治疗咯血的患者中，23例出现了低钠血症，用药前血钠浓度为(139.5±2.428)mmol/L，用药后血钠浓度下降为(126.2±4.830)mmol/L(t=12.48，P<0.000 1)(图1A)，且垂体后叶素的剂量与血钠降幅呈正相关，直线回归方程为Y=0.051 90×X+7.228，即垂体后叶素用量越大，血钠降低程度越重。(F=30.93，P<0.0001)(图1B)。

图1 低钠血症患者垂体后叶素对血钠水平的影响

二、垂体后叶素剂量与其他不良反应的关系

分析应用不同剂量垂体后叶素后患者所出现的不良反应。计算出患者应用垂体后叶素累积量，并分为三组：小于100u治疗组患者45例，出现头痛1例，恶心、呕吐或呃逆等消化道不良反应有11例，心悸1例，不良反应占比为31%；100～200u治疗组患者19例，头痛1例，消化道不适6例，无心悸患者，不良反应占比为37%；大于200u治疗组患者6例，其中头痛1例，消化道不适3例，心悸1例，不良反应占比为83%。统计学分析结果表明，不同剂量组的不良反应发生率差异有统计学意义，即垂体后叶素用量越大，其不良反应发生率越高。(χ2=6.85，ν=2，P<0.05)(表1)。

表1 不同剂量垂体后叶素导致的不良反应

三、垂体后叶素单用与联用酚妥拉明不良反应的比较

单用垂体后叶素组共70例患者，其中23例发生低钠血症，发生率32%；在36例垂体后叶素联合酚妥拉明治疗组中，5例发生低钠血症，发生率14%，联用组低钠血症发生率更低，差异具有统计学意义(见表2)(χ2=4.40，ν=1，P<0.05)。对于其他不良反应，单用组患者出现头痛3例，心悸2例，消化道不适20例，不良反应占比36%；联合治疗组，头痛2例，心悸1例，消化道不适者3例，不良反应占比17%，联合治疗组其他不良反应发生率显著降低(见表3)(χ2=4.17，ν=1，P<0.05)。

表2 垂体后叶素单用与联用酚妥拉明导致低钠血症的对比

表3 垂体后叶素单用与联用酚妥拉明其他不良反应对比

讨 论

咯血的常见支气管和肺部病因有多种，如支气管扩张、肺结核、肺脓肿、肺栓塞及肺癌等；心血管疾病引起咯血的常见病因为二尖瓣狭窄、先天性心脏病，如房间隔缺损、动脉导管未闭引起肺动脉高压；血液系统疾病，如血小板减少性紫癜等，也可引起不同程度的咯血[4]。在呼吸系统疾病中，引起咯血的原因较多为支气管扩张所致，在治疗原发疾病的基础上，最重要是合理选择有效药物止血，常用药物垂体后叶素的止血作用明显突出，此药物的应用中所显现出的优势及副作用逐渐受到重视。因此需要临床医生在治疗过程中总结药物的相关剂量、副作用的发生以及选择有效的治疗方法降低其不良反应的发生。

一、垂体后叶素所致不良反应

临床止血过程中，除了观察其疗效外，还应关注患者在此期间出现的不良反应，严重的可导致低钠血症。尽管轻度和慢性低钠血症通常无症状，但随着血清Na+的降低，与疾病相关的症状变得更加明显。严重低钠血症患者可能会出现Cheyne-Stokes呼吸或呼吸骤停以及病理反射[5]。本研究中，患者主要出现了消化道不良反应、头痛及心悸等，其中消化道不良反应居多，患者主要表现为恶心、呕吐或呃逆。在发生低钠血症后，患者可表现出上述症状，同时发现在未发生低钠血症的患者中，仍有出现恶心、呃逆等症状，可能与抗利尿激素(arginine vasopressin, AVP)对内脏血管亦有收缩作用，可导致恶心、呕吐、腹胀、纳差等消化道症状有关。通过分析不同剂量垂体后叶素的应用导致的不良反应中，我们发现垂体后叶素用量越大，其不良反应发生率越高，当剂量大于200u时，其不良反应发生率较高，因此临床在控制出血的前提下, 应尽可能减少垂体后叶素的用量。

二、垂体后叶素与低钠血症

垂体后叶素中含有催产素及抗利尿激素两种成分，用于止血的有效成分为抗利尿激素(AVP)，现有三种已知的受体在细胞膜上结合AVP：V1a，V1b和V2。V1a亚型无处不在，可在多种细胞中找到，例如血管平滑肌细胞，肝细胞，脑，血小板和子宫细胞[6]。V1a在血管平滑肌细胞，心肌，血小板和肝脏中表达，在这些位置，受体激活磷酸肌醇途径，分别刺激血管收缩，心肌收缩，血小板聚集和糖原分解[7-8]。AVP因作用于血管平滑肌及血小板的V1a受体上而起到止血作用。V2在血管内皮细胞以及肾远端小管和收集管的细胞中表达，该受体通过Gs和腺苷酸环化酶激活环状单磷酸腺苷和蛋白激酶A，增加水的通透性，受体激活导致细胞内环状磷酸单环腺苷浓度升高，通过将Aquaporin-2(AQP-2)水通道从细胞内囊泡穿入根尖膜，促进了水的重吸收，最终导致稀释性低钠血症[9]。本研究中分析了垂体后叶素治疗咯血患者的过程中，其剂量与血钠水平的关系，治疗前患者血钠均正常，应用垂体后叶素止血后有32%的患者出现低钠血症，且垂体后叶素用量越大，血钠降低程度越重。故在应用垂体后叶素止血时应检测血电解质水平，关注垂体后叶素的使用时间及剂量，以免出现重度低钠血症导致的神经精神症状。

三、联合用药降低垂体后叶素应用的不良反应

单用垂体后叶素止血效果有时并不理想，且有低钠血症的风险，患者出现低钠血症后多数为轻度无症状，而一旦Na+水平低于120 mmol / L，通常会出现非特异性症状，例如头痛，嗜睡和恶心[10]。随着血清Na+含量降低，癫痫发作和昏迷的风险亦增加。如果血清Na+迅速降低，即使Na+高于120mmol/L，也会出现症状，急性低钠血症的致命性后果通常涉及中枢神经系统(CNS)，包括癫痫发作，昏迷和脑损伤[11]。临床中，当患者咯血量较大时可考虑联合酚妥拉明治疗咯血，酚妥拉明为α受体阻滞剂，通过扩张外周血管，减少回心血量，使肺循环血量减少。有实验表明，两种药物通过不同机制达到止血目的，有协同作用，并抵消垂体后叶素使全身平滑肌收缩的不良反应[12]；本研究中通过单用垂体后叶素及联合应用酚妥拉明治疗后不良反应发生率的对比发现，联合用药后低钠血症发生率较单用组低，且其他相关不良反应发生率明显降低。

四、垂体后叶素导致的低钠与个人因素的关系

垂体后叶素导致低钠血症的发生，除了其AVP与V2受体的作用外，还可能因AVP对内脏血管的收缩作用导致的消化道症状，引起患者进食量减少，进一步造成低钠血症[13]。而对于高龄、基础疾病较多、营养不良的患者，还应考虑消耗性低钠血症等因素，上述患者在使用垂体后叶素时，更易出现严重的低钠血症。故在临床治疗过程中，更应严密监测血电解质水平，以免发生低钠血症等，易忽视的不良反应。此外，个体差异的不同，对药物的反应程度也不相同，纠正低钠的过程切忌速度过快，血清Na+的过快纠正又易引发渗透性脱髓鞘综合征，特征是低钠血症校正后一到几天，出现迟发性神经功能障碍，表现为四肢瘫痪，假性球麻痹，癫痫发作和昏迷[14]。这些症状可能在积极治疗后的几天出现，通常是不可逆的。本研究中观察发生低钠血症的患者，在经相应补钠对症治疗后，血钠水平均恢复正常，症状好转出院。

五、药品说明书与低钠血症

药品说明书能提供用药信息，是临床医生治疗用药时的科学依据，对指导临床用药具有重要意义。通过对比5家企业药品说明书，其内容描述基本一致，但对于垂体后叶素的不良反应、禁忌及注意事项中均未提及导致低钠血症的发生。这在临床治疗中存在一定的用药风险，使临床医生更易忽视这一重要不良反应(见表4)。

表4 药品说明书安全信息对比

本研究仍有不足之处，缺少使用垂体后叶素止血及未使用此药物止血病例的对照研究，需要在后续临床治疗中进一步完善。

综上所述，垂体后叶素是临床中广泛应用的治疗咯血效果显著的药物，但是在目前的药品说明书中并未查到导致低钠血症不良反应的说明，所以在应用过程中非常容易忽视这一点，故需提高警惕，针对易出现症状的高危人群密切关注。必要时需联合用药以减少不良发应的发生。对于出现低钠的患者，应该停用垂体后叶素或减量，必要时补钠治疗，同时还应注意避免纠正过快而造成更严重的神经系统症状。