化疗联合免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展

杨志义 海冰

2.650101 云南 昆明，昆明医科大学第二附属医院

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤，也是人类癌症相关死亡的最常见原因。据报道，2018年肺癌占所有癌症相关死亡人数的18.4%。肺癌的组织亚型包括非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌，前者约占85%[1]。目前，NSCLC的临床治疗策略主要有外科手术、化疗、放射和分子靶向治疗，但5年生存率仍然低下[2]。寻找可以有效延长NSCLC患者存活期的治疗方法成为亟待解决的问题。

在许多情况下，免疫系统最终无法完全摧毁癌细胞，这可能是由于肺癌造成的免疫抑制环境，阻碍了免疫系统消除NSCLC的能力[3，4]。免疫疗法可以通过利用免疫细胞识别和响应肺癌细胞的天然能力来发挥作用。免疫检查点能通过多种方式控制T细胞的过度活化，保持机体对外周的耐受性。根据免疫检查点的靶点和作用机制不同,将免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)分为程序性死亡因子(PD-1)抑制剂/程序性死亡因子配体1(PD-L1)抑制剂(如纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗和阿维单抗)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)抑制剂(如伊匹单抗)。它们具有非冗余的通路阻断和协同作用，导致更持久的抗肿瘤活性。国内外许多研究发现化疗联合ICIs治疗NSCLC患者预后得到了持续的改善。

化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期/转移性NSCLC

一、化疗联合帕博利珠单抗

帕博利珠单抗是一种IgG4工程的人源化抗PD-1抗体，基于Ⅲ期Keynote-024试验报告的安全性和优越的生存结果，美国食品和药物管理局(FDA)批准帕博利珠单抗作为晚期NSCLC患者的一线治疗药物[5]。Kim等[6]人做了帕博利珠单抗、帕博利珠单抗加化疗与单纯化疗治疗晚期/转移性NSCLC的系统评价和网络Meta分析，他们共鉴定了4个相关的Ⅲ期试验，共有2 754名患者参与试验。结果发现帕博利珠单抗(接受或不接受化疗)导致总体生存期(Overallsurvival，OS)和无进展生存期(Progression-free survival，PFS)显著改善。在PFS方面，联合化疗优于单用帕博利珠单抗，合并风险率HR为0.52(95%CI，0.27～0.99；P=0.048)。另外一项荟萃分析也提示在帕博利珠单抗中加入化疗可进一步改善晚期NSCLC患者的预后[7]。铂类药物可以发挥免疫增强作用，并增加癌细胞对CD8+细胞依赖的免疫监视和排斥的敏感性，使它们接受ICIs治疗时的有效率更高。

在一项双盲Ⅲ期试验中， 616例转移性非鳞状NSCLC患者接受了培美曲塞和一种铂类药物加帕博利珠单抗或安慰剂治疗，中位随访10.5个月后，帕博利珠单抗联合组12个月总生存率估计为69.2%，安慰剂联合组为49.4%；在所有接受评估的PD-L1类别中，OS都有改善；帕博利珠单抗联合用药组和安慰剂联合用药组的中位PFS分别为8.8月和4.9月。帕博利珠单抗联合组中67.2%的患者发生了3级或更高级别的不良事件，而安慰剂联合组中有65.8%的患者发生了3级或更高级别的不良事件[8]。Paz-Ares等[9]的研究中也发现卡铂+紫杉醇或NaB-紫杉醇化疗的基础上加用帕博利珠单抗比单独化疗可显著延长OS和PFS。 对于化疗联合帕博利珠单抗治疗的安全性问题。来自Keynote-021的I期队列研究评估了以铂为主的化疗联合帕博利珠单抗治疗晚期NSCLC的疗效及安全性[10]。研究共纳入了74名晚期NSCLC患者，结果任一帕博利珠单抗剂量的任何队列中都没有发生剂量限制性毒性，接受化疗联合帕博利珠单抗治疗组的客观有效率高于单独使用帕博利珠单抗组(75%vs48%)；与治疗相关的3/4级不良反应在化疗联合帕博利珠单抗组和单独使用帕博利珠单抗组发生率无差异。提示帕博利珠单抗与铂类化疗联合治疗产生了令人鼓舞的抗肿瘤活性和毒性，与铂类化疗联合治疗和帕博利珠单抗单药治疗的已知毒性一致。

二、化疗联合纳武单抗

人IgG4单克隆抗体纳武单抗靶向PD-1，通过阻断PD-1与其配体的相互作用促进抗肿瘤反应。一项四臂Ib期研究评估了纳武单抗与标准化疗药物联合治疗晚期NSCLC的的耐受性、安全性、药代动力学和抗肿瘤活性[11]。方案为单独使用纳武单抗(A组)、联合贝伐单抗(B组)、联合培美曲塞(C组)作为维持治疗，每3周进行一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性，在第一个治疗周期期间评估剂量限制性毒性，结果发现与化疗的组合耐受性良好，仅在A组中的一名患者中观察到丙氨酸氨基转移酶增加，在A、B和C中，观察到免疫原因的不良事件比例分别为24%、50%和38%；A、B和C组48%、56%和75%患者部分缓解，中位PFS分别为21.4个月、16.4个月和17.4个月。提示在晚期NSCLC患者中，纳武单抗联合化疗显示出可接受的毒性特征和鼓舞人心的抗肿瘤活性。

三、化疗联合阿特珠单抗

阿特珠单抗是一种人源化的抗PD-L1单克隆抗体，可抑制PD-L1/PD-1与CD80的结合[12]。在一线治疗中，Ⅲ期IMpower150试验显示了阿特珠单抗联合化疗在非小细胞肺癌中的显著临床益处[14]。692名转移性非鳞状NSCLC患者纳入研究，随机分配患者接受阿特珠单抗加卡铂加紫杉醇(A组)、贝伐单抗加卡铂加紫杉醇(B组)或阿特珠单抗加贝伐单抗加卡铂加紫杉醇(C组)，每3周一次，共4个或6个周期，然后用阿特珠单抗和/或贝伐单抗进行维持治疗，结果发现C组的中位PFS(8.3个月：6.8个月)和OS(19.2个月：14.7个月)均较B组显著延长[13]。阿特唑珠单抗、贝伐单抗、卡铂和紫杉醇的组合在这个适应症上得到了FDA的批准，并包括在欧洲医学肿瘤学协会和国家综合癌症网络临床实践指南中[14,15]。

此外，IMpower130的Ⅲ期试验[16]显示，与未经治疗的转移性非鳞状细胞肺癌患者相比，在未经治疗的非鳞状细胞肺癌患者中，加用阿替唑珠单抗加卡铂加NAB-紫杉醇可显著延长OS (18.6个月：13.9个月)和PFS (7.0个月：5.5个月)。最近，美国FDA批准了阿替唑单抗联合化疗(卡铂和NAB-紫杉醇)策略用于转移性非鳞状NSCLC患者的首先治疗。

一项研究评估了阿特珠单抗联合化疗治疗转移性肺癌的安全性，结果发现阿特珠单抗联合化疗的安全性与单药治疗相关的已知不良事件一致，未观察到新的不良事件[17]。

四、化疗联合度伐鲁单抗

度伐鲁单抗可以选择性、高亲和力的阻断PD-L1和CD80的结合。一项随机对照试验研究了Ⅲ期NSCLC患者在放化疗后使用度伐鲁单抗的临床效果[18]。试验组为接受度伐鲁单抗治疗，对照组接受安慰剂治疗，结果实验组、对照组的PFS分别为16.8个月、5.6个月；实验组的有效率为28.4%，显著高于安慰剂组的16.0%；试验组和安慰剂组的中位死亡或远处转移时间分别为23.2个月、14.6个月；说明度伐鲁单抗联合化疗可以提高NSCLC患者的临床治疗效果。一项回顾性队列研究探讨了Ⅲ期不可切除的NSCLC患者放化疗后的度伐鲁单抗巩固治疗，结果也发现度伐鲁单抗巩固治疗显示出显著的疗效[19]。

化疗联合CTLA-4抑制剂治疗晚期/转移性NSCLC

CTLA-4与CD80或CD86结合，表达在抗原提呈细胞(Antigen presenting cells，APC)上，触发免疫系统的抑制信号。CTLA-4被认为在免疫反应的早期阶段起作用，主要是减少T细胞对自身抗原的反应，并防止自身免疫[20]。伊匹单抗和替西木单抗是目前临床常用的CTLA-4抗体。伊匹单抗是一种单克隆抗体，它结合CD28同系物CTLA-4，这样做可以通过允许CD28与抗原呈递细胞上的B7家族成员结合来增强T细胞在其受体上的共刺激作用。一项伊匹单抗治疗晚期非NSCLC的五年随访研究结果提示接受伊匹单抗治疗的NSCLC患者病情可持续缓解，并且可延长OS[21]。

一项随机、双盲、Ⅲ期研究调查了一线伊匹单抗或安慰剂加紫杉醇和卡铂在晚期鳞状NSCLC中的有效性和安全性[22]，Ⅳ期或化疗复发的NSCLC患者被随机分配接受紫杉醇和卡铂联合伊匹单抗或安慰剂治疗，每3周一次，分阶段诱导方案，包括6个化疗周期，伊匹单抗或安慰剂3～6周期，诱导治疗后，对于病情稳定或病情较好的患者，伊匹单抗或安慰剂维持每12周一次，主要终点是接受至少一剂盲法研究治疗的患者的总存活率(OS)，化疗加伊匹单抗的中位OS为13.4个月，化疗加安慰剂的中位OS为12.4个月；两组的中位PFS为5.6个月；7例与治疗相关的死亡发生在化疗加伊匹单抗，1例发生在化疗加安慰剂。提示在晚期鳞状NSCLC患者中，在一线化疗中加用伊匹单抗并不比单独化疗延长OS；化疗加伊匹单抗的安全性与先前在肺癌和黑色素瘤研究中观察到的一致。

Yang等[23]评估了评估使用新辅助化疗加伊匹单抗联合手术作为Ⅱ-ⅢA期NSCLC治疗策略的安全性和可行性，前瞻性收集了新辅助化疗加伊匹单抗后接受手术的患者的术后数据，有13名患者接受术前化疗和伊匹单抗治疗。对照组42名患者术前化疗采用不含伊匹单抗的铂双联方案，然后行肺叶或全肺切除术，结果术前单纯化疗组有6例并发心房颤动，实验组有1例发生心房颤动。与对照组相比，实验组患者的不良手术结果发生率没有明显增加。这项研究首次证明了在Ⅱ-ⅢA期NSCLC接受伊匹单抗治疗和化疗后手术切除的安全性和可行性。目前化疗联合CTLA-4抗体治疗晚期/转移性NSCLC研究相对较少，需要进行大规模的临床试验进行验证。

小结与展望

化疗联合免疫治疗给NSCLC治疗带来了新的策略。目前化疗联合ICIs治疗NSCLC取得了一定的临床疗效，然而仍面临着缺乏大规模前瞻性试验、联合应用不良事件发生等诸多挑战。随着基因工程、分子生物学等的发展，希望将来有免疫治疗与放化疗、靶向治疗等多项联合治疗的临床试验的开展，给NSCLC患者建立一个新的更加有效的治疗模式。