慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者预后预测评估工具的研究进展

魏婷婷 霍建民 徐萍

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD，简称慢阻肺)是常见的呼吸系统疾病，其发病率和病死率均较高,是重要的公共卫生挑战。因感染等原因导致的慢性阻塞性肺疾病急性加重(Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, AECOPD，简称慢阻肺急性加重)指的是患者在短期内症状明显加重，即咳嗽、咳痰增多(痰为脓性或黏液脓性)、气短和(或)喘息加重或出现发热等症状，并需改变常规用药[1]。

慢阻肺急性加重是慢阻肺病程中的重要事件，严重降低患者的生活质量，明显增加患者住院率和病死率，加重社会经济负担。2013年，中国共有910809例慢阻肺死亡病例，占世界慢阻肺死亡总数的31.1%[2]。2014-2015年，我国40岁及以上人群中慢阻肺总患病率估计为13.6%[3]。 随着发展中国家吸烟率的上升和高收入国家人口的老龄化，预计未来40年内慢阻肺的发病率将持续上升，到2060年，每年可能有540多万人死于慢阻肺及相关疾病[4]。慢阻肺患者病情迁延不愈且易反复，每年发生约0.5次～3.5次的急性加重,1年、5年再住院风险分别为25%、44%，死亡风险分别为21%、55%[1,5]。

Helen Hogan等研究显示，5.2%的住院死亡患者中有50%及以上的机率是可以预防的，导致死亡的最主要原因是病情监测不力[6]。目前，慢阻肺急性加重的严重程度和临床分级，主要依据症状、体征(包括生命体征)、动脉血气分析及一些常规的实验室检查，缺少一个科学和量化的评价体系[1]。本综述主要阐述慢阻肺急性加重预后预测评估模型和生物标志物对病情评估及预后预测的相关研究进展，以期为今后选择预后预测评估工具提供参考意见。

预测慢阻肺急性加重预后的评分

一、BAP-65评分

BAP-65评分是一种专门评估慢阻肺急性加重患者病情严重程度及预后的量表，具有简单、准确、易记、易操作的优点。由血清尿素氮、意识状态、脉搏、年龄四个变量组成，前三个称为主要风险因素，分为Ⅴ级，即Ⅰ级：年龄≤65岁；Ⅱ级：年龄>65岁；Ⅲ级：存在1项主要风险因素；Ⅳ级：存在2项主要风险因素；Ⅴ级：存在3项主要风险因素。它可预测死亡率及对机械通气(MV)的需求，有助于对住院患者的分类及护理[7]。Shorr等进一步验证了BAP-65在预测慢阻肺急性加重患者住院死亡率和机械通气方面的价值，AUROC分别达到了0.77和0.78，并提出BAP-65评分不仅可用于以慢阻肺急性加重为主诊断入院的患者，也可用于以急性呼吸衰竭为主诊断入院的慢阻肺急性加重患者，不同危险分级组间比较住院的时间及住院花费也有显著性差异[8]。然而，Germini等认为BAP-65评分没有足够的准确性来对急诊慢阻肺急性加重患者严重住院结局的风险进行分层[9]。笔者认为其准确性需要更严谨的前瞻性研究证实。

二、DECAF评分和v-DECAF评分

2012年英国学者Steer等提出一个预测慢阻肺急性加重预后的工具，即： DECAF评分，它由预测慢阻肺急性加重病死率中5个最强的因素组成，e MRCD 5a分数计1分 、e MRCD 5b分数计2分，肺实变、嗜酸粒细胞减少、房颤、酸血症各计1分，共6分，0分～1分为低风险、2分为中风险、3分～6分为高风险，其预测院内病死率分别为1.4%、8.4%、34.6%。DECAF评分预测住院病死率的AUROC为0.86(95%CI0.82～0.89)，明显优于APACHE Ⅱ评分、CAPS评分及 BAP-65评分，差异有统计学意义[10]。Memon等发现DECAF评分0分～1分是生存的有力预测因子，DECAF评分4分～6分是死亡率的有力预测因子[11]。

2015年Zidan等用上一年患者入院频率≥2 次代替房颤对其进行改良形成v-DECAF，相比DECAF，其预测病死率更为敏感和特异，AUROC为0.874，比较差异有统计学意义[12]。有研究认为v-DECAF评分是需要有创机械通气的慢阻肺急性加重患者的90天全因死亡率的独立预测因子,且v-DECAF评分比DECAF评分有更好的预测价值[13]。国内研究证实了v-DECAF和DECAF预测患者预后效能优于CAPS评分和APACHE Ⅱ评分，且应用简单快捷，临床应用价值较高。

DECAF评分及v-DECAF评分是专门用于评价慢阻肺急性加重预后的评分，指标少且收集简便、辨析度高，涵盖了实验指标、临床信息、影像学资料，能全面地评估病情及预后，应用前景被看好。

三、NEWS 2All COPD

2019年Echevarria等人[14]对英国国家早期预警评分2(NEWS 2)进行改编，仅使用NEWS 2评分的第二种血氧饱和度量表(即：目标饱和度为88%～92%)，余指标不变，专门用于慢阻肺急性加重患者，改编版称为NEWS 2All COPD。与NEWS、NEWS 2相比较，NEWS 2All COPD可有效减少错误预警，使警报频率绝对降低了12.6%；或如果不恰当使用氧气的评分被免除，警报频率降低16.1%。更重要的是，在重新分类的病人中死亡率很低，低风险组的死亡风险没有增加，并且在病人被分类为不需要复查的同一天没有死亡。在所有慢阻肺急性加重的患者中使用NEWS 2All COPD可以改善没有高碳酸血症患者过量供氧所导致的死亡率增加的风险。除此之外，NEWS 2All COPD错误警报的减少可能会使其他患者的临床评估更及时，从而获得积极的临床结果。NEWS 2All COPD评分的各项指标均可通过床旁检测,不仅可用于评估急诊入院患者的病情评估及预测，还可以用于住院患者病情的持续监测，及时发现危重患者，触发临床反应。

四、慢性阻塞性肺疾病急性加重工具(EXACT PRO)

EXACT PRO是评估慢阻肺恶化的频率、严重程度和持续时间的每日电子日记，由受访者睡前反思一天的症状后完成，可收集每日患者的病情变化。由呼吸困难、咳嗽和痰、胸部症状及附属属性四个症状群的14个项目组成，区间等级为0分到100分，分数越高表示病情越严重。总分的变化用于定义恶化事件的开始和解决以及该事件的严重程度[15]。

Choi等[16]在韩国验证了EXACT-PRO的有效性及可靠性，认为EXACT-PRO是评估慢阻肺病情加重和恢复的有用工具，并推荐用于评估慢阻肺急性加重患者急性治疗的疗效。葛运起[17]研究表明，EXACT-PRO评分可用于评估慢阻肺急性加重严重程度及预后，其预测慢阻肺急性加重患者院内死亡、机械通气、有创机械通气的AUROC分别为0.844(95%CI0.715～0.973)、0.824(95%CI0.759～0.889)、0.832(95%CI0.693～0.970)。

EXACT-PRO是预后评估模型与科技的结合，可以由患者独立完成，减少了医护人员的工作量，但其应用及研究的相关报道较少，预测价值需要更多研究验证。

预测慢阻肺急性加重预后的生物标志物

一、D-二聚体

D-二聚体检测是目前常用的检测手段，具有快速、非侵入性、价廉等优点。血液D-二聚体是纤溶酶降解交联纤维蛋白的产物，能够特异性反映体内的高凝状态和继发性纤溶亢进。而慢阻肺患者由于多种原因，其常处于高凝状态，D-二聚体升高[18]，并且外周血D-二聚体水平与慢阻肺患者的急性加重及合并呼吸衰竭关系密切，可用于反映慢阻肺急性加重病情变化[18]。Zhang等研究发现，在慢性阻塞性肺疾病加重期和稳定期患者中，D-二聚体均呈现升高趋势，而且加重期高于稳定期[19]。 Hu 等[20]认为，D-二聚体≥985 ng/L是慢阻肺急性加重患者住院及1年死亡的独立危险因素，表明D-二聚体可用于鉴别需要加强治疗的重症患者。此外，还发现D-二聚体水平在肾功能不全和充血性心力衰竭患者中较高，与CRP、血红蛋白、红细胞压积和衰老有关，与性别、PaCO2、pH、纤维蛋白原、血小板和PaO2无关。因此，D-二聚体可作为慢阻肺急性加重的有效的预测指标，为其诊治提供重要的参考价值。

二、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)

NLR是一种重要的炎症标志物，NLR的变化反映了炎症反应的增加和(或)免疫功能的降低[18]。近年来，关于NLR与相关疾病预测评估价值的研究较多。有研究表明，NLR在预测慢阻肺急性加重、住院和未来加重的严重程度方面有意义[21]。Liu等研究显示，NLR升高预示着慢阻肺急性加重患者90天死亡率的增加[22]。外周血NLR与慢阻肺患者的急性加重和合并呼吸衰竭关系密切，可用于评估慢阻肺病情变化[18]。较高的NLR可能是慢阻肺患者加重和死亡率较高的独立预测因子，并且NLR可能对不同种族的死亡率有不同的预测能力，在平均NLR较高的亚洲慢阻肺患者中，NLR对死亡率的预测能力更高[23]。NLR可通过检测常规血细胞计数获得，具有快速、简便和廉价等特点，对于临床工作应用价值广泛，尤其是在医疗技术支持相对薄弱的基层医院。

三、血清血管内皮生长因子 (VEGF)

VEGF是一种促血管内皮细胞有丝分裂、迁移和通透性的旁分泌血管生成因子[24]。VEGF在肺内表达水平较高，可调节肺泡上皮细胞及血管内皮细胞的凋亡，对维持肺泡结构正常起着关键作用。在缺氧条件下，缺氧诱导因子(HIF-1)激活表皮生长因子(EGF)，使肺组织VEGF过度表达，引起支气管细胞的再调节和炎症，导致血管重构及气道重塑，从而参与慢阻肺的病理生理过程[25]。Derek等认为，VEGF缺乏是慢阻肺的发生发展的独立危险因素[26]。有研究认为，血清VEGF浓度可作为慢阻肺严重程度、活动性及预后的敏感指标[27]。

综上所述，检测VEGF可作为慢阻肺急性加重患者病情及预后的评估指标，为临床诊治提供帮助，并且VEGF可能成为慢阻肺治疗的潜在靶点。

四、肺部活化调节趋化因子(CCL18)

炎性趋化因子CCL18主要表达于肺部的树突细胞、巨噬细胞、淋巴结生发中心及扁桃体T细胞区域，能诱导T淋巴细胞到达炎症部位而参与免疫应答反应[28]。呼气冷凝液(EBC)中CCL18水平异常表达则提示机体发生炎性反应和免疫抑制，且可能在血管重塑中发挥重要作用[29]。吉训恋等[30]研究显示，慢阻肺患者EBC中CCL18水平明显升高，且急性加重期高于稳定期；EBC中CCL18水平是慢阻肺急性加重患者短期预后的独立影响因素，对慢阻肺急性加重短期预后具有一定预测价值，其预测慢阻肺急性加重患者短期预后的AUC为0.856(95%CI0.435～0.902)。

结论及展望

众所周知慢阻肺急性加重既是常见的也是致命的，早期发现、规范治疗是临床上一项重要医疗任务。在慢阻肺稳定期中，预后指标已被彻底研究，并建立了预测死亡风险的工具,但准确预测因病情恶化而住院的急性加重期患者的预后是困难的。

好的评估模型在临床中有很强的实用性和辨析度，且收集指标简便。慢阻肺急性加重预后预测模型可以发挥重大的临床意义：1)病情预估:对慢阻肺急性加重患者进行风险分层及预后预测，及时准确、便捷、客观地评估患者病情以尽早识别出危重患者，提前干预，合理利用医疗资源；2)病情监测：及时发现病情恶化的患者，有效的抢救危重患者；3)培养意识：培养医护人员对病情评估与监测意识，促进患者安全；4)提供依据：为我国开展、实施精准医疗提供依据。

目前对于慢阻肺急性加重预后评估尚无公认标准，现有模型各有优劣，研究结果不完全一致，需要多中心、大样本的前瞻性研究验证。能否通过现有评分联合生物标志物或开发新的模型等方式寻求准确度更高、敏感性更强、更快速、更简便的预测模型需要进一步探究。