把握药物性肝损伤诊治的难点及对策

文·陈东风 主任医师 教授（陆军军医大学大坪医院 消化内科）

药物性肝损伤（DILI）临床上常见，占所有肝损伤的10%～27%，可导致肝衰竭，在诊治过程中，对临床医生的挑战非常大。

首先是DILI“三难”。我国人口基础大，高血压、糖尿病、高血脂、肿瘤、慢乙肝等每个病种人群均达数千万乃至上亿，服药人群数量大，DILI难以回避；由于人群差异大，遗传背景基因多态性，肝药酶对药物代谢的异质性，使得DILI是否发生难以预测；同时DILI临床表现无特征性，目前尚无特异的血清标志物，因此DILI难以确诊。针对这“三难”临床医生对所有肝功能损伤的患者都应考虑DILI的可能，临床常规治疗效果不佳时也应警惕是否为DILI或叠加DILI。

其二是熟知导致DILI的前十大类药物。我国2012～2016年报道的DILI共26015例患者损肝药物类型，前十位分别是中药（34.68%）、抗结核药（15.81%）、抗微生物药（12.04%）、抗肿瘤药（9.09%）、解热镇痛药（6.17%）、心血管药（3.73%）、抗甲状腺药（2.48%）、神经精神药（2.43%）、免疫抑制剂（2.24%）、降糖药（1.69%）。除此之外，处方量大的降脂药所致DILI占1.57%，特别需重视的是保健减肥药占1.11%，同时应关注随着肿瘤靶向药物及PD-1、PD-L1等免疫治疗药物的肝功能损害，它们可导致肿瘤患者发生肝功能衰竭而致死。需充分认识这些可导致DILI药物肝损伤的可能性，为临床医生诊治肝功能异常的患者是否为DILI作为重要参考。

其三是了解DILI发病的新机制，为临床诊断DILI提供指引性线索。除药物直接毒性及肝药酶代谢成分对肝脏损伤外，近年来认识到某些药物的特殊成分如土三七的吡咯碱等可直接损伤肝窦及肝小静脉乃至肝静脉，导致DILI独特的临床表型，即肝窦阻塞综合征或肝小静脉闭塞症。除此之外，近年来发现药物代谢的某些成分与血浆蛋白结合后由肝内的抗原递呈细胞通过MHCⅡ激活CD4+以及MHCⅠ激活CD8+T细胞便可发生药物诱导的AIH以及自免表型的DILI。这些新认识对我们临床医生确定DILI的类型，胆汁淤积型或肝细胞型及病理学特点并作鉴别诊断有指导价值。

其四是正确认识RUCAM评分表的价值。由于DILI临床上主导方式是排除性诊断，目前常用RUCAM评分表来评价是否为DILI，但RUCAM的评判是极可能（≥9分），很可能（≥6～8分）、有可能（3～5分），不是肯定性诊断标准，必须慎重使用，应综合病史、体征及实验室检查来判断。必须强调判断DILI时，肝脏病理学检查非常重要，如见肝小叶、汇管区、肝内血管皆有损害，发现嗜酸性粒细胞、浆细胞浸润则等表现DILI可能性更大。

述诊治难点之外，判断DILI临床类型的R值应用，激素使用的适应证、禁忌证，血浆置换、抗炎保肝药物以及医患沟通等都是值得临床医生在遵循指南基础上个体化实施。对DILI的临床诊治，把握上诉难点及挑战，便能对DILI临床处理得心应手，取得更好的疗效。