非布司他治疗痛风的疗效及安全性

危 佳，宋书林

(1.三峡大学人民医院·宜昌市第一人民医院药学部，湖北 宜昌 443000； 2.三峡大学药物制剂研究所，湖北 宜昌 443000； 3.三峡大学人民医院·宜昌市第一人民医院风湿免疫科，湖北 宜昌443000)

痛风是以单钠尿酸盐结晶体沉积为特征的疾病，是临床最常见的炎症性关节病之一，目前认为该病的发生与嘌呤代谢紊乱、尿酸排泄障碍造成的血尿酸升高密切相关[1-3]。随着物质生活水平的提高和饮食结构的改善，痛风的发病率急剧升高且发病人群趋于年轻化，据调查，血尿酸水平与痛风发作年龄密切相关，当血尿酸<420 μmol/L时发病平均年龄为55岁，而血尿酸≥520 μmol/L时发病平均年龄为39岁[4]。降尿酸治疗(urate lowering therapy，ULT)是痛风管理方案中发展最快的治疗方式。非布司他是目前ULT的新型药物，其属于非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制物，有别于传统药物别嘌呤醇，其可选择性抑制黄嘌呤酶，通过抑制尿酸合成发挥降血清尿酸水平的效果。非布司他于2009年2月经美国食品药品监督管理局批准上市，是继别嘌醇之后美国食品药品监督管理局批准的首个治疗痛风的新药[5]；于2013年2月在我国上市，并在《中国痛风诊疗指南(2016版)》中得到中等程度的推荐。本研究探讨了非布司他治疗痛风的临床疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年8月至2017年6月宜昌市第一人民医院收治的原发性痛风患者126例；其中男性121例，女性5例；年龄30～75岁，平均(48.6±3.2)岁。纳入标准：(1)符合美国风湿病学会痛风关节炎的诊断标准；(2)血尿酸水平≥480 μmol/L；(3)无严重心、肝、肺及肾等疾病；(4)通过医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。排除标准：(1)有别嘌醇或非布司他使用禁忌证者；(2)近期使用过其他降尿酸药物者；(3)合并血小板、白细胞异常等血液系统或免疫系统疾病者；(4)精神病、有酗酒史及药物滥用史者等。以随机数字表法分为观察组和对照组，每组63例。观察组患者中，男性60例，女性3例；年龄33～75岁，平均(48.6±3.2)岁；病程1～5年，平均2.5年；既往病史：高血压病8例，高血脂病12例。对照组患者中，男性61例，女性2例；年龄32～74岁，平均(48.5±3.1)岁；病程1～5年，平均2.5年；既往病史：高血压病9例，高血脂病13例。两组患者一般资料的均衡性较高，具有可比性。

1.2 方法

两组患者先予以调整饮食结构、戒烟及限酒等基础非药物干预性治疗。在此基础上，观察组患者口服非布司他片(规格：40 mg/片)，以40 mg为起始剂量，依血尿酸水平进行调整，2周后血尿酸≥357 μmol/L的患者剂量增加至80 mg，1日1次。对照组患者口服别嘌醇片(规格：100 mg/片)，以100 mg为起始剂量，依血尿酸水平逐步调整，最大剂量≤300 mg，1日2～3次。两组患者的治疗时间均为24周。

1.3 观察指标

观察两组患者治疗前后的血尿酸水平、血尿酸达标情况(以血尿酸<360 μmol/L计为达标)及不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血尿酸水平比较

治疗前，观察组、对照组患者平均血尿酸水平分别为(570.34±83.76)、(572.31±84.62) μmol/L，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组、对照组患者平均血尿酸水平分别为(318.91±48.42)、(342.56±67.63) μmol/L，均较治疗前明显降低，且观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组患者血尿酸达标情况比较

观察组患者的血尿酸达标率为82.5%(52/63)，明显高于对照组的68.3%(43/63)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

治疗期间，观察组患者的不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 1 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups[cases(%)]

3 讨论

血尿酸水平的控制是ULT的关键环节，对于一般痛风患者，应监测血尿酸水平，使其长期维持在<360 μmol/L[6]；原因基于该血尿酸水平低于单钠尿酸盐的饱和浓度，可以让所有的尿酸盐结晶得到溶解。对严重痛风(痛风石、慢性关节病变及痛风频繁发作)患者，建议将血尿酸水平控制在<300 μmol/L，以促使尿酸结晶更快溶解，直至完全溶解，痛风石消失[7]。不建议长期控制血尿酸水平至<180 μmol/L，研究结果表明，一定水平的尿酸对神经系统有保护作用，并且可以减少部分神经系统疾病的发生，如帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症[8]。

口服抑制尿酸生成药物进行ULT，可减少痛风的发作并有助于痛风石的分解。目前的ULT药物主要为别嘌醇和非布司他。别嘌醇是治疗痛风的经典药物，为前体药，其活性代谢产物属于黄嘌呤类似物，通过抑制次黄嘌呤和黄嘌呤氧化成尿酸而减少尿酸的合成[9]。别嘌醇已有40余年的应用历史，但由于其为嘌呤类似物，会干扰嘌呤嘧啶代谢的其他酶通道，副作用较多，包括皮疹、氨基转移酶异常等，甚至引发危及生命的超敏综合征[10]。研究结果表明，别嘌醇的严重药品不良反应与人体HLA-B*5801基因存在关联性[11]，该基因在中国人群中阳性率较高。同时，别嘌醇的半衰期较长，肾功能不全患者的不良反应发生风险较大，在使用时需减量。非布司他为噻唑羧酸类衍生物，是新型非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制物，为ULT提供了新的用药选择。由于非布司他结构中无嘌呤环，并选择性抑制黄嘌呤氧化酶，可有效降低血尿酸，这种特异性避免了对其他参与嘌呤、嘧啶合成与代谢酶的干扰。此外，非布司他口服吸收完全，主要经肝脏代谢，轻、中度肝肾功能不全者无需调整剂量[5]，患者耐受性提高；且治疗过程中发生的不良反应多为轻-中度的肝损伤，皮疹程度一般较轻，避免了别嘌醇重症药疹的风险[12]。

从药物经济学层面分析，非布司他因其有效性和安全性而成为ULT的一线用药，由于其价格较昂贵，虽然作为新药进入中国市场，但并没有被列入基本药品目录和医疗保险目录，治疗费用已经超出了部分患者的意愿支付阈，因此，该药的直接成本限制了其广泛应用[13]。但是，非布司他有更优的成本-效果比，可以考虑在痛风的不同时期采用不同的治疗策略，在治疗初期使用非布司他以快速降低血尿酸水平，减少痛风的发作。

除了药物治疗，患者教育在痛风的治疗管理中也应引起高度注视。公众欠缺对痛风知识的了解，在治疗中依从性低，可能使血尿酸目标水平难以达到或维持，而对患者进行充分的痛风教育可以提高治疗依从性[14]。

综上所述，非布司他可有效降低痛风患者的血尿酸水平，且安全性较高。在ULT的用药方式上，推荐“极早期，低剂量起始，缓慢加量，终生维持”的治疗原则[15]；建议根据病情联合用药，个体化给药，从而获得最佳的临床效果。